Identification d’une sous-population efficace de cellules T à récepteur d’antigène chimérique pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B par l’analyse dynamique des cellules uniques

Contexte de l’étude

L’immunothérapie par cellules T à récepteur d’antigène chimérique (CAR) s’est avérée être une approche efficace pour traiter les cancers des cellules B. Cependant, il est encore difficile de prédire la réponse clinique individuelle à cette thérapie. L’intégration du phénotypage fonctionnel et moléculaire pourrait révéler les caractéristiques cellulaires associées à l’efficacité du traitement par cellules T CAR, favorisant ainsi le développement et l’application de cette thérapie.

Institutions de recherche et journal de publication

Cette étude a été menée en collaboration par des chercheurs de l’Université de Houston, de Kite Pharma, du Baylor College of Medicine et du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas, entre autres. Le document a été publié dans la revue Nature Cancer.

Méthodes et principales découvertes

Les chercheurs ont utilisé la microscopie d’imagerie à retardement pour mesurer les interactions dynamiques entre les cellules T CAR et les cellules tumorales, et ont intégré le phénotypage moléculaire au niveau subcellulaire et les données de séquençage d’ARN de cellules uniques pour analyser de manière multidimensionnelle les produits de cellules T CAR administrés à 16 patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B. Ils ont découvert que:

1) Par rapport aux patients en rémission partielle ou en progression, les patients en rémission complète étaient enrichis en une sous-population de cellules T CD8+ (nommées CD8-fit T) dans leurs cellules T CAR.

2) Les cellules CD8-fit T possédaient des capacités de migration et de tuerie continue des cellules tumorales, ainsi qu’un volume mitochondrial et lysosomal modéré.

3) Dans les données de séquençage d’ARN de cellules uniques, les cellules CD8-fit T étaient enrichies en signatures d’expression de gènes liés à la tuerie, à la motilité cellulaire et aux voies métaboliques (comme PGC1α).

4) La sous-population de cellules CD8-fit T était associée à la réponse clinique, à l’infiltration tumorale et à la prolifération, et a été validée dans d’autres ensembles de données.

5) L’enrichissement sélectif des cellules T CAR ayant une capacité de migration améliorait la proportion de cellules CD8-fit T et renforçait l’activité antitumorale in vivo.

6) L’inhibition de la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) réduisait la migration et la fonction des cellules T, suggérant un rôle clé de l’AMPK dans la régulation des cellules CD8-fit T.

Signification de l’étude

Cette étude a utilisé des approches d’analyse de cellules uniques multidimensionnelles pour identifier la sous-population efficace de cellules CD8-fit T associée à l’efficacité clinique, et a révélé ses caractéristiques moléculaires et ses mécanismes de régulation. Cette découverte pourrait guider l’optimisation et l’évaluation des produits d’immunothérapie par cellules T CAR, favorisant ainsi le développement et l’application de cette thérapie, et apportant des bénéfices cliniques plus prévisibles et durables pour les patients.