Étude sur les résultats réels de la prédiction de la charge mutationnelle tumorale pour le traitement de première ligne par inhibition des points de contrôle immunitaires dans le mélanome métastatique

Le traitement du mélanome métastatique a été fortement influencé ces dernières années par les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (ICIs). Cependant, malgré une amélioration significative du taux de survie des patients atteints de mélanome, les réponses transitoires et la toxicité liée à l’immunité demeurent des facteurs limitants cliniques. Comprendre et découvrir des biomarqueurs capables de prédire l’efficacité du traitement par ICIs est donc devenu un axe de recherche important. Parmi les divers biomarqueurs prédictifs, la charge mutationnelle tumorale (Tumor Mutational Burden, TMB) comme marqueur moléculaire prédictif du traitement ICI pour les cancers solides métastatiques a déjà été validée et approuvée. Le TMB est défini comme le nombre de mutations somatiques par million de paires de bases, et il existe une corrélation entre le TMB et la réponse des patients aux inhibiteurs des points de contrôle immunitaires. Selon ce concept, on suppose que le TMB est proportionnel au nombre de néo-antigènes immunogènes. La thérapie ICI peut renforcer ou restaurer la réponse immunitaire potentielle contre ces néo-antigènes immunogènes.

Contexte et Objectifs de l’Étude

Cette étude a été rédigée par le Dr Miles C. Andrews, le Dr Gerald Li, le Dr Ryon P. Graf, le Dr Virginia A. Fisher, le Dr Jerry Mitchell, le Dr Ali Aboosaiedi, le Dr Harriet O’Rourke, le Dr Mark Shackleton, le Dr Mahesh Iddawela, le Dr Geoffrey R. Oxnard et le Dr Richard S.P. Huang, et publiée dans JCO Precision Oncology, le journal de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), DOI : https://doi.org/10.1200/po.23.00640. L’objectif principal de l’étude est d’évaluer la valeur prédictive du TMB chez les patients atteints de mélanome avancé recevant un traitement de première ligne par inhibiteurs des points de contrôle immunitaires, et de valider l’efficacité pratique du TMB en tant qu’indicateur prédictif à travers des données réelles.

Méthodologie de Recherche

Cohorte de Patients

L’étude utilise des informations provenant d’environ 280 cliniques d’oncologie aux États-Unis, regroupant environ 800 points de traitement, avec des données issues de la base de données clinique génomique du mélanome de Flatiron Health - Foundation Medicine Inc (FMI). Après approbation par le comité d’éthique institutionnel (IRB) et exempte du consentement éclairé, l’étude inclut 497 patients atteints de mélanome métastatique ayant reçu des traitements spécifiques de première ligne par ICIs (257 en traitement combiné par ICI et 240 en traitement par ICI monothérapie), et disposant d’un score TMB basé sur le tissu.

Analyse Clinique et Génomique

L’analyse génomique clinique (CGP) des patients a été réalisée par Foundation Medicine avec les tests de séquençage FoundationOne et FoundationOne CDx incluant respectivement 404 gènes et 324 gènes. Le TMB a été classé en TMB-L (<10 muts/mb), TMB-H (≥10 muts/mb), et TMB-VH (≥20 muts/mb). Les variables clinico-pathologiques ont été extraites des dossiers médicaux électroniques (EHR) et appliquées dans les analyses multivariées.

Processus de Recherche

Prétraitement et Analyse des Données

L’étude a d’abord effectué un nettoyage des données en excluant les échantillons non conformes, tels que les patients sans ligne thérapeutique systémique ou sans activité continue de 90 jours dans les EHR, ainsi que les patients dont le traitement de première ligne n’a pas été effectué après le diagnostic de métastase. Finalement, des données complètes de 497 patients ont été incluses dans l’analyse. En comparant les caractéristiques des patients avec TMB-L, TMB-H, et TMB-VH, l’association entre différents niveaux de TMB et les caractéristiques cliniques telles que le sexe, le statut de mutation BRAFV600E/K, et les sites métastatiques a été analysée.

Méthodes d’Analyse Statistique

Des modèles multivariés de régression de Cox et des estimations de survie de Kaplan-Meier ont été utilisés pour évaluer la valeur prédictive du TMB sur les résultats du traitement par ICI en première ligne. L’analyse principale a examiné les effets du TMB à plusieurs seuils de charge mutationnelle (10 et 20 muts/mb), et a étudié l’interaction entre le statut de mutation BRAFV600E/K et le TMB.

Principaux Résultats de l’Étude

Association du TMB avec les Résultats du Traitement par ICI

1. Association entre le Niveau de TMB et la Survie : L’étude a trouvé que le TMB-H (≥10 muts/mb) prédisait une meilleure survie sans progression réelle (RWPFS) et une survie globale (OS) pour les patients sous ICI en monothérapie et en traitement combiné. Par exemple, dans le groupe de traitement par ICI monothérapie, les patients TMB-H avaient une survie sans progression significativement plus élevée que les patients TMB-L (HR de 0,45), et cette association restait significative dans l’analyse multivariée (figures 2a-2d).

2. Efficacité prédictive de différents Seuils de TMB : L’exploration approfondie a révélé que les patients TMB-VH (≥20 muts/mb) avaient le meilleur pronostic sous ICI monothérapie, tandis que dans le traitement combiné par ICI, les patients TMB-VH avaient des résultats de survie inférieurs aux patients TMB-H (10-19 muts/mb). Cette relation inversée suggère que les patients TMB-VH peuvent être mieux adaptés à une monothérapie par ICI plutôt qu’à un traitement combiné par ICI (figures 3a-3d).

3. Caractéristiques Uniques des Patients TMB-VH : Les patients TMB-VH avaient plus fréquemment des métastases cérébrales et étaient plus souvent des hommes, mais portaient moins les mutations BRAFV600E/K. De plus, la réponse des patients TMB-VH au traitement combiné par ICI était similaire à celle de la monothérapie, confirmant l’importance de l’évaluation conjointe du statut de mutation BRAFV600E/K et du TMB.

Association entre le TMB et les Effets Secondaires des ICIs

Bien que le TMB soit considéré comme un prédicteur de l’efficacité des ICIs, l’étude n’a trouvé aucune relation significative entre le niveau de TMB et les événements indésirables liés à l’immunité (AE). Comme attendu, les patients sous traitement combiné par ICI avaient plus souvent besoin de stéroïdes pour gérer les AE liés à l’immunité par rapport aux patients sous monothérapie.

Signification Prognostique de l’Évaluation Conjointe du Statut BRAF et du TMB

Combiner l’évaluation du statut de mutation BRAF et du niveau de TMB a révélé que, pour les patients TMB-H (≥10 muts/mb) et TMB-VH (≥20 muts/mb), les indicateurs combinés avec le statut de mutation BRAF montraient une valeur prédictive plus forte. En particulier, pour les patients avec mutation BRAFV600E/K et TMB-VH, la monothérapie par ICI pourrait être plus idéale. Ces résultats soulignent l’importance de combiner diverses caractéristiques biologiques et clinico-pathologiques dans la prise de décision thérapeutique de première ligne (figure 4).

Conclusion et Valeur de l’Étude

Cette étude a validé la valeur unique du TMB dans la prédiction de l’efficacité des ICIs à travers des données réelles et a proposé une base théorique pour un traitement individualisé combinant le statut de mutation BRAF et le niveau de TMB. Ces résultats fournissent un soutien solide à l’intégration de tests génomiques complets incluant le TMB en pratique clinique, notamment pour optimiser les décisions de gestion des traitements de première ligne par ICI. En somme, la perspective d’application du TMB comme indicateur prédictif dans le mélanome métastatique est prometteuse, posant ainsi les bases de la médecine de précision en immunothérapie.