Neuro-Oncology 2024年10月文献

这篇文章是一项针对非典型畸胎样横纹肌瘤（ATRT）中MYC/TYR亚组治疗脆弱性的原创研究报告，发表在《Neuro-Oncology》期刊上，2024年10月。研究由Brian Golbourn, Ben Ho, Andrew Bondoc, Amanda Luck, Xiaolian Fan等科学家共同完成，主要来自多伦多病童医院 (The Hospital for Sick Children)。

学术背景

非典型畸胎样横纹肌瘤（ATRT）是一种罕见且恶性的儿童脑肿瘤。虽然先前的研究揭示了ATRT的三种分子亚型，即Sonic Hedgehog (SHH)、Tyrosinase (TYR)和MYC，但各亚型的治疗方法仍不完整。研究人员通过这种特定的研究旨在探索特定亚型MYC/TYR的治疗漏洞。

研究工作流程

本研究包括四个主要步骤：

1. 激酶抑制剂筛选：使用465种激酶抑制剂评估特定ATRT亚型细胞系的药物敏感性。
2. 多组学分析：研究激酶抑制剂在不同亚组ATRT细胞中发挥作用的分子机制。
3. 协同作用测试：研究激酶抑制剂与PI3K和MAPK途径抑制剂组合的协同效果。
4. 生物标志物和机制揭示：揭示ERBB2在MYC/TYR亚组中的表达和信号传导。

研究结果

研究表明MYC/TYR亚组对多种激酶抑制剂表现出显著敏感性，尤其是对ERBB2抑制剂表现出特殊依赖性。例如，ATRT细胞系对吉非替尼等多种EGFR/ERBB2抑制剂表现敏感。而且，研究找到了dasatinib与PI3K和MAPK途径抑制剂如雷帕霉素和trametinib组合的协同效应。

通过转录组学、H3K27ac ChIPseq、ATACseq等多组学技术，确认了一种特定增强子对ERBB2信号传导的影响。在小鼠模型中Brain-penetrant EGFR/ERBB2抑制剂afatinib的使用显示出对MYC/TYR ATRT细胞的特异性抑制作用。

结论与价值

研究结论指出，结合PDGFR和ERBB2靶向激酶抑制剂与PI3K和MAPK途径抑制剂可为MYC/TYR ATRT提供新型治疗策略。通过进一步研究与ERBB2相关的信号依赖关系，该研究为开发靶向疗法提供了新的科学依据，并揭示了一种重要的治疗脆弱性。

研究亮点

• 找到了MYC/TYR ATRT亚组的有效组合治疗方法。
• 阐明了ERBB2信号可以被afatinib有效靶向以延长小鼠模型中的存活率。
• 研究揭示了基于特定增强子的ERBB2表达的表观遗传调控机制。

通过这种研究，科学家们不仅为ATRT的精准治疗提供了一条切实可行的路径，也拓展了儿童恶性肿瘤治疗研究领域的边界。