在《Nature Neuroscience》2024年10月刊中，McGill大学、Flinders大学和Ludmer Centre for Neuroinformatics and Mental Health的研究团队发表了一篇关于威胁辨别的性别差异的研究。该研究由Jessie Muir和Eshaan S. Iyer等人合作，揭示了雄性与雌性小鼠在威胁辨别中的神经编码偏差，并探索了这些性别差异在精神病理学中的潜在相关性，特别是在抑郁症和焦虑症等与应激相关的精神障碍中。
威胁辨别能力是生存的基本技能之一，动物必须学会预测威胁并做出适当反应。然而，识别威胁缺失信号的能力常被忽视。这种辨别能力对于适应环境变化、在威胁不明确的情况下追求奖励行为（如觅食）至关重要。奖励行为在威胁信号下会被抑制，这是为了避免潜在风险。对于威胁和非威胁信号的神经机制尚不清楚，尤其是雌性在应对慢性应激时的表现差异很少被研究。
研究的目标是探讨中脑边缘回路中的两个重要通路——来自腹侧海马（ventral hippocampus, vHIP）和内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）到伏隔核（nucleus accumbens, NAC）的投射，如何在威胁辨别和奖励动机行为中发挥作用，并揭示这些通路在雌雄小鼠中的性别差异。
研究使用光纤光度记录法（fiber photometry）实时记录雌雄小鼠在帕夫洛夫威胁辨别条件下的mPFC-NAC和vHIP-NAC投射神经活动。研究设计包括以下几个主要步骤：
威胁辨别的性别差异：在行为表现上，雌雄小鼠在威胁辨别训练中的表现相似，均能区分CS+和CS-信号。然而，在神经活动编码上表现出显著的性别差异。雄性小鼠在威胁辨别中主要依赖vHIP-NAC投射，而雌性小鼠则依赖mPFC-NAC投射。此外，雌性小鼠在CS-信号下表现出更强的冻结反应抑制（freezing suppression），这表明她们可能将CS-信号视为一种安全信号，而雄性小鼠则未表现出类似的反应。
神经同步性的差异：研究发现，mPFC-NAC和vHIP-NAC投射之间的通路同步性在威胁信号下表现出显著变化。雄性小鼠在威胁信号（CS+）下的同步性显著下降，而雌性小鼠的同步性变化持续时间更长，并且她们在非威胁信号（CS-）下表现出同步性增加。这种同步性变化可能反映了性别特异的威胁处理策略。
神经编码与行为的关系：尽管威胁信号编码在mPFC-NAC和vHIP-NAC通路中非常明显，但研究发现这些神经信号与小鼠的冻结行为之间的相关性较低。这表明这些神经通路可能主要调控的是奖励动机行为的抑制，而不是经典的威胁反应（如冻结行为）。
性别特异的通路抑制效应：通过化学遗传学抑制实验，研究发现，抑制vHIP-NAC投射会显著削弱雄性小鼠的威胁信号辨别能力，而抑制mPFC-NAC投射则主要影响雌性小鼠的威胁辨别。这一双重分离效应表明，这两条通路在不同性别中发挥不同的行为调节作用。
本研究为理解性别差异在威胁辨别中的神经机制提供了新的见解，特别是如何通过不同的神经回路来调控威胁信号的辨别及其对奖励行为的影响。这一发现对解释性别在精神病理学中不同应激反应模式具有重要意义。例如，女性在抑郁症和焦虑症中的患病率较高，可能部分是由于在威胁信号辨别中的神经编码偏差。
研究还表明，在未来的精神障碍治疗中，性别因素应被纳入考虑，尤其是在设计针对性别特异的神经调控干预措施时。此外，研究结果也为进一步探索mPFC-NAC和vHIP-NAC通路在应对慢性应激中的角色奠定了基础。
通过揭示性别在威胁辨别神经编码中的不同机制，研究指出了在相似行为表现下，雌雄个体可能通过不同的神经途径实现威胁辨别。这一发现为理解性别差异的应激相关精神障碍提供了新的视角，并有助于发展针对性别特异的临床干预策略。
研究的重要性在于，它不仅揭示了性别在神经编码上的差异，还强调了这些差异可能对精神病理学中的性别特异性风险有重要的影响。