Nature Neuroscience 2024.8-2024.9

这篇文章刊登在《Nature Neuroscience》期刊2024年10月的第27卷上，题目为《Oligodendroglial fatty acid metabolism as a central nervous system energy reserve》，研究团队主要成员包括Ebrahim Asadollahi、Andrea Trevisiol、Aiman S. Saab等，文章DOI链接为：https://doi.org/10.1038/s41593-024-01749-6。这项研究主要由遍布德国、加拿大、瑞士、澳大利亚、比利时、意大利和美国的多所知名研究机构合作完成。

研究背景

大脑功能运作需持续稳定的葡萄糖供给。当前已知只有星形胶质细胞中存储有肝糖元（glycogen granules），通常大脑被认为没有其他能量储备。本研究旨在揭示寡突胶质细胞（oligodendrocytes）的脂肪酸代谢在中枢神经系统作为能量储备的机制。

寡突胶质细胞在维持白质通路中起着重要作用，提供脂质代谢途径确保神经纤维在低葡萄糖条件下仍能进行ATP（腺苷三磷酸）的生成，从而维持神经信号传导。了解该过程对于揭示神经变性疾病（如阿尔茨海默病）中可能存在的能量代谢异常具有重要意义。

研究方法

在本次研究中，研究人员采用了多种实验方法，具体流程包括以下几点：

1. 实验动物：

   • 使用了两个月大的成年小鼠（雌雄皆有）。
   • 通过聚合酶链反应（PCR）对基因进行标记和检测。
   • 脑组织分离和固定处理。

2. 实验模型与条件：

   • 分离小鼠视神经并在人工脑脊液（acsf）中进行不同浓度葡萄糖（10mM、0.5mM、0mM）处理，模拟低糖或无糖环境。
   • 采用不同条件（如缺氧、添加代谢抑制剂或抗氧剂等）以探讨各因素对细胞生存和能量代谢的影响。

3. 数据收集和分析：

   • 通过免疫荧光染色和显微镜进行细胞健康状态评估。
   • 利用电生理记录捕获并分析神经冲动传导情况。
   • 电子显微镜用于分析视神经截面以观察髓鞘完整性和自噬泡。
   • 采用蛋白质组学手段分析神经样品中的蛋白质表达谱变化。

主要发现

1. 胶质细胞的生存机制：

   • 研究发现，在无葡萄糖环境中，视神经中的寡突胶质细胞比星形胶质细胞存活率更高，超过97%的寡突胶质细胞会健康存活，而超过70%的星形胶质细胞会死亡。
   • 在缺氧但无糖环境中，近76%的细胞会标记为PI+，显示所有细胞类型都受到了影响，进一步支持了利用自身体内能量储备维持生存的假说。

2. 脂肪酸代谢在保持神经功能中的作用：

   • 寡突胶质细胞通过脂肪酸β-氧化为轴突提供能量，在葡萄糖不足的情况下，此机制可以防止轴突的导电阻滞。
   • 利用带有特异性基因敲除的转基因小鼠模型，研究人员发现，视神经缺乏葡萄糖转运蛋白GLUT1的寡突胶质细胞会导致髓鞘变薄，但不会引起明显的神经行为异常。

3. 自噬在脂质代谢中的作用：

   • 在低葡萄糖环境中，自噬水平显著升高，寡突胶质细胞可通过自噬移除多余的髓鞘脂质，为ATP的生成提供能量。
   • 通过建立转基因小鼠模型，发现其在无糖环境中减少TFEB（转录因子EB）的表达并不影响细胞生存，说明已有的自噬水平足以应对能量需求。

研究的意义

该研究首次明确了寡突胶质细胞的脂肪酸代谢在中枢神经系统中的重要作用，提供了新的视角来理解白质病变和神经变性疾病中的能量代谢问题。这些发现不仅在理论上补充了我们对神经生理学的理解，还具有潜在的临床应用价值，例如可能为阿尔茨海默病等疾病的治疗提供新靶点。

亮点总结

1. 脂肪酸代谢作为脑能量储备：首次揭示了寡突胶质细胞利用脂质代谢途径，如脂肪酸β-氧化为神经纤维提供能量储备。
2. 髓鞘更新：髓鞘不仅是结构上的保护屏障，也可以通过动态的脂质代谢途径承担能量供应功能。
3. 自噬的作用：基础自噬在髓鞘的脂质代谢和维持神经功能方面起到了重要作用。

未来展望

研究中存在一些局限，比如缺乏在真实饥饿条件下维持性研究。未来，需要进一步的体内实验来验证这些发现，并探讨其他可能的代谢途径，如酮体生成对支持神经功能的可能性。

这项研究为理解神经能量代谢提供了一个新的视角，也为相关神经疾病的诊断和治疗提供了新的方向。