这篇文章发表于《Nature Neuroscience》 2024年10月卷（27卷，第1945-1953页），由Sumin Jang、Elias Gumnit 和 Hynek Wichterle团队完成。研究集中于人类与小鼠之间神经元产生时间及数量的显著差异，探索了为何人类神经元生成比小鼠更持久，并通过详细的实验揭示了一种新发现的人类特有的前体细胞群体对运动神经元产生的关键作用。
神经元数量和神经发生的时间跨度在不同物种之间差异明显。人类神经元的生成时间比小鼠长10倍，且大脑中的神经元数量比小鼠多约1000倍。这一过程的延长在神经元生成和运动技能发展中起着至关重要的作用。然而，以往研究主要聚焦于大脑新皮质的扩展，而对于脊髓中运动神经元的生成机制了解较少。
本研究旨在探讨人类脊髓在神经元数量和生成时间上的进化性差异，尤其是如何通过新的前体细胞群体延长神经发生并提高运动神经元的数量。
研究对象与实验设计：
研究使用了人类诱导多能干细胞（iPS细胞）和小鼠胚胎干细胞，模拟了体外的运动神经元生成过程。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析：
研究使用了高时间分辨率的单细胞RNA测序技术，对小鼠和人类细胞在不同时间点的基因表达进行了比较。通过典型基因的标记（如PAX6和OLIG2），研究团队对细胞群体进行了聚类，并分析了跨物种的基因表达模式。
新型细胞群体的发现：
研究通过规范化的聚类分析，发现了一个人类特有的细胞群体，即OLIG2+/NKX2-2+的腹侧运动神经元前体细胞（vPMNs）。这一群体与传统运动神经元前体相比，具有更长的增殖周期，并且每个前体细胞能够生成大约10个运动神经元（相比之下，小鼠和人类传统前体只能生成约2个）。
NKX2-2基因功能验证：
通过基因敲除实验，研究发现敲除NKX2-2基因会使vPMNs失去其特有功能，转而表现出类似传统前体的行为，导致神经元生成数量的减少。
延长的神经发生时间：
vPMNs的存在使得人类脊髓中的神经元生成期大大延长。在培养的体外系统中，人类vPMNs需要约200小时才能进入终止分裂阶段，而小鼠的神经元生成过程仅需40小时。
人类特有的NKX2-2/OLIG2共表达：
研究证实，在人类脊髓发育的早期阶段，NKX2-2和OLIG2共同表达的细胞具有更强的增殖能力，并延缓了神经元的终末分化。这些特有的前体细胞与灵长类动物（如猕猴）中的类似细胞也有一定相似性。
多轮细胞分裂与神经元产量：
vPMNs不仅分裂周期延长，还经历了更多轮次的细胞分裂，这导致其生成的运动神经元数量显著增加。实验表明，与传统前体相比，vPMNs在神经元生成末期的占比更大。
NKX2-2基因对神经元分化的控制：
基因敲除实验进一步揭示，NKX2-2基因是延长神经元生成时间的关键。敲除该基因后，人类前体细胞失去其特有的增殖能力，生成的神经元数量减少为2个，类似于小鼠前体细胞的表现。
本研究提出了一种全新的神经元生成机制，为理解人类神经系统的复杂性提供了新的视角：
科学价值：
研究展示了一个全新的前体细胞群体如何通过延长神经发生时间和增加神经元产量，推动了人类中枢神经系统的进化。这为探索大脑和脊髓其他区域的扩展机制提供了新思路。
应用价值：
该研究成果为神经发育疾病和运动神经元疾病（如ALS）提供了新的理论支持和潜在的治疗靶点。
新发现的人类特有前体细胞：
vPMNs的发现揭示了人类脊髓神经元扩展的关键机制，并可能推动未来在其他灵长类动物和人类进化中的进一步研究。
NKX2-2基因的核心作用：
该基因被证明不仅调控了前体细胞的增殖时间，还直接影响了神经元的分化和生成数量。
与其他灵长类动物的共性：
研究显示类似的前体细胞群体也存在于猕猴中，表明这种机制可能在灵长类动物的进化过程中普遍存在。
本研究揭示了一个特有的vPMNs细胞群体如何通过延长增殖时间并增加神经元的数量，推动了人类中枢神经系统的扩展。这一发现为理解神经系统的进化提供了新的线索，并为神经系统疾病的研究提供了新的研究方向。未来的研究可以进一步探索这种前体细胞群体是否也存在于其他灵长类动物中，以及它们在复杂运动技能中的具体作用。此外，研究人员还建议进一步探索NKX2-2基因与Notch信号通路之间的相互作用，以揭示其如何调控神经元生成。
这项研究为神经科学领域带来了重大的突破，展示了人类脊髓神经元生成的独特机制，并为理解人类运动技能的进化奠定了坚实的基础。