Nature Neuroscience 2024.8-2024.9

这是一篇来自 《Nature Neuroscience》 的原始研究论文，发表于 2024 年 10 月，题目为《Proteomic changes in Alzheimer’s disease associated with progressive Aβ plaque and tau tangle pathologies》。本文作者团队来自多个国际知名研究机构，包括 Lund University、MIT 和 Rush University Alzheimer’s Disease Center。研究探讨了阿尔茨海默症（AD）中蛋白组学变化与 Aβ 斑块和 tau 蛋白缠结进展之间的关系，旨在揭示这些变化的潜在生物学意义及其在疾病阶段中的作用。

研究背景

阿尔茨海默症的主要病理特征是脑内 Aβ 斑块和 tau 缠结的积累。现有研究表明，Aβ 斑块的出现往往先于 tau 蛋白的缠结，而 tau 蛋白的扩散通常伴随明显的神经退行性变化和认知功能障碍。然而，AD 的发病机制具有多因素特点，除了 Aβ 和 tau 外，还有其他关键蛋白和生物学途径参与。

通过蛋白组学分析，特别是对脑脊液（CSF）样本的分析，可以深入了解疾病的不同阶段中的分子事件。这项研究结合了 PET 影像学和 CSF 蛋白组学数据，试图解析 Aβ 和 tau 病理学背后的蛋白质变化，并探索这些变化如何帮助预测疾病进程及其可能的治疗靶点。

研究设计与方法

本研究基于 BioFinder-2 队列中的 877 名参与者。这些参与者覆盖了从认知正常个体到阿尔茨海默症痴呆患者的整个 AD 病程。研究主要方法包括：

1. 分组与数据采集：

   • 根据 Aβ 和 tau 的 PET 检测结果，参与者被分为 4 组：
     
     • A−T−：无 Aβ 及 tau 病理
       
     • A+T−：仅有 Aβ 病理
       
     • A+T+：Aβ 和 tau 均阳性
       
     • 非 AD 病例：无 Aβ 阳性，但有其他神经退行性疾病
       

2. 蛋白组学分析：
   使用 Olink Explore 3072 技术对 CSF 样本中的 2943 种蛋白进行检测，并筛选出至少 70% 样本中检出的 1331 种蛋白进行进一步分析。

3. 影像学分析：

   • 使用 Aβ 和 tau PET 图像测量脑内病理负荷。
     
   • CSF 中 Aβ42/Aβ40 的比值被用于检测 Aβ 斑块的存在，而 tau-PET 反映了皮质中不溶性 tau 蛋白的水平。

主要发现

1. 差异蛋白的鉴定
   研究共发现 127 种差异表达蛋白（DAPs） 在 AD 病程中呈现显著变化。这些蛋白分为三类：

   • 早期蛋白（Early DAPs）： 如 SMOC1，这些蛋白在 A+T− 阶段即表现出升高，但在 tau 病理发展后无显著增加。
   • 核心蛋白（Core Proteins）： 包括 ITGAM 和 MAPT 等蛋白，这些蛋白在整个 AD 病程中都呈现升高趋势。
   • 晚期蛋白（Late DAPs）： 如 FABP3 和 ENO2，这些蛋白主要在 tau 病理出现后升高，表明它们与晚期神经退行性变化相关。

2. 与细胞类型的相关性

   • Aβ 相关蛋白（如 SMOC1）主要在 胶质细胞 中表达。
     
   • tau 相关蛋白（如 MAPT）则主要在 神经元 中表达。

3. 功能富集分析

   • 早期蛋白主要与 突触传递、蛋白质泛素化和抗氧化应答 等过程相关。
   • 晚期上调蛋白与 能量代谢和糖酵解 过程相关，而下调蛋白则与 细胞骨架和核结构 相关。

4. 特异性与验证

   • 与其他神经退行性疾病相比，大部分 AD 核心蛋白在非 AD 患者中未见显著改变，表明这些蛋白具有高度疾病特异性。
   • 研究还在 BioFinder-1 和 ADNI 数据集中验证了主要蛋白的差异表达，结果显示两组数据集之间有超过 90% 的一致性。

5. 纵向分析

   • 高水平的 FABP3 和 ENO2 等蛋白与 tau 蛋白的持续积累显著相关，表明这些蛋白可能是 AD 进展的预测因子。

研究意义与应用价值

1. 分子分期与生物标志物
   这项研究识别出的蛋白质组合不仅可以用于 AD 的 分子分期，还为疾病的早期诊断提供了新的 生物标志物。例如，SMOC1 可以作为检测 Aβ 斑块早期积累的潜在标志物。

2. 治疗靶点的发现
   研究揭示了多个可能的治疗靶点，如 FABP3 和 14-3-3 家族蛋白，这些蛋白的异常表达与神经退行性变化密切相关。

3. 免疫反应的关键作用
   研究发现，AD 中的微胶质细胞免疫反应占据重要地位，这为未来的 免疫治疗 提供了新思路。

4. 与其他神经退行性疾病的比较
   通过与非 AD 神经退行性疾病的系统比较，本研究厘清了 AD 的独特蛋白组变化，为理解不同神经退行性疾病的共同机制提供了重要线索。

研究亮点

• 多组学整合：首次将 PET 影像学和 CSF 蛋白组学相结合，深入解析了 AD 病理发展的各阶段。
• 大规模验证：通过跨数据集的验证提高了研究结果的可信度。
• 新型生物标志物的发现：如 SMOC1，具有早期诊断潜力。

结论与未来展望

本文通过多组学整合和系统的蛋白组分析，深入揭示了 AD 病程中蛋白质水平的动态变化及其生物学意义。这些发现不仅为疾病的早期诊断和治疗提供了新靶点，还为理解 AD 与其他神经退行性疾病的异同提供了重要见解。未来研究可进一步探索这些蛋白在 临床干预 和 个体化治疗 中的应用价值，并拓展至 不同人群 以验证结果的普适性。

这项研究为阿尔茨海默症的病理解析提供了新的视角，标志着该领域在多组学应用方面的重要进展。