本文所讨论的研究主要来自《Nature Neuroscience》期刊2024年10月出版的文章，题为《VEGF-A介导的静脉内皮细胞增殖导致神经炎症期间的新生血管生成》。研究团队包括来自哥伦比亚大学、怀尔康奈尔医学院、德州大学等多家知名机构的科学家，其中Sanjid Shahriar和Saptarshi Biswas为共同第一作者，Vilas Menon和Dritan Agalliu为共同通讯作者。研究探讨了神经炎症（如多发性硬化症，MS）中的新生血管生成现象，特别是在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型和人类MS中的静脉内皮细胞（venous endothelial cells, VECs）的增殖过程。
多发性硬化症（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）为靶点的慢性、自身免疫性脱髓鞘疾病。在MS的急性和慢性病灶中，经常出现血脑屏障（BBB）损伤以及新生血管生成。这种病理现象通过动物模型EAE来模拟，其中突出的炎症反应和血管异常是疾病进展的重要特征。研究已经表明，MS病灶中的血管密度增加，尤其是新形成的血管表现出不规则的形态并表达增殖标志物。MS病灶中的这些新生血管被认为可能进一步加剧神经炎症和脱髓鞘过程。然而，具体是哪些类型的内皮细胞（ECs）在这种病理新生血管生成中发挥了主导作用，以及它们所涉及的信号通路一直不甚明确。
本研究的目的是通过单细胞转录组分析（scRNA-seq）结合体内实验，确定MS和EAE中的血管内皮细胞亚型及其驱动新生血管生成的信号通路。此外，研究团队也希望通过抑制关键的血管内皮生长因子A（VEGF-A）信号通路来评估其对病理血管生成和疾病进展的影响。
研究首先利用单细胞转录组分析技术（scRNA-seq）对EAE小鼠的脊髓内皮细胞进行了系统的分型，分别采集急性期和慢性期的EAE脊髓样本，同时设立健康对照组和炎症控制组（CFA免疫小鼠）。通过对不同类型的内皮细胞进行分群分析，研究发现静脉内皮细胞在急性和慢性EAE病变中均表现出新生血管生成相关基因的上调。此外，研究使用VEGF-A抑制剂（R84抗体）对EAE小鼠进行了治疗，评估其对血管生成和病理进展的影响。
静脉内皮细胞的新生血管生成：研究发现，VECs在EAE模型的急性和慢性期中均表现出明显的新生血管生成基因上调。这些基因包括典型的血管生成相关标志物，如EGFL7、MCAM、ECM1和SERPINE1。这些新生血管生成标志物也在人体MS急性和慢性病灶中得到了验证。
VEGF-A信号通路的作用：研究表明，在急性和慢性EAE中，VECs的VEGF-A信号通路显著上调，而Wnt/β-连环蛋白信号通路在这些细胞中较低。VEGF-A信号通路不仅促进了VECs的增殖，还导致静脉直径的扩大和静脉血管覆盖面积的增加。
VEGF-A抑制剂的效果：通过体内实验，研究团队发现使用VEGF-A抑制剂R84可以有效减少EAE小鼠脊髓中静脉内皮细胞的增殖和新生血管生成。然而，尽管R84抑制了血管生成的转录组特征，其并未恢复血脑屏障功能，也未能显著改善EAE的病理进展。这表明单独阻断VEGF-A信号通路可能不足以治疗MS。
血脑屏障的损伤未被修复：尽管抑制VEGF-A显著减少了新生血管生成，但研究发现该治疗未能修复EAE模型中BBB的功能障碍。这一发现与之前研究的结论相悖，提示在神经炎症背景下，血脑屏障的修复可能需要其他信号通路或治疗方式的参与。
本研究揭示了在MS和EAE中，静脉内皮细胞在病理性新生血管生成中的主导作用，强调了VEGF-A信号通路在这一过程中所扮演的关键角色。尽管阻断VEGF-A可以减缓新生血管生成，但其对血脑屏障功能和疾病总体进程的影响有限。这一发现为未来MS治疗提供了新的思路，即可能需要联合多种治疗方式来同时应对血管生成、血脑屏障修复以及炎症控制。
此外，本研究通过单细胞转录组分析技术提供了详尽的分子图谱，不仅揭示了不同血管类型在神经炎症中的不同作用，还提供了潜在的治疗靶点，如EGFL7、MCAM等，这些分子在MS病灶中的高表达可能成为未来抗血管生成疗法的依据。未来的研究可以进一步探讨联合抗血管生成药物与免疫抑制剂或其他抗炎药物的治疗效果，或通过靶向多条信号通路来更有效地控制MS病情的发展。
总的来说，本研究为理解MS中的血管病理和神经炎症提供了新的分子基础，并为开发针对新生血管生成的治疗策略提供了重要线索。未来可能需要更复杂的治疗方案，结合多种药物来有效控制MS的病程。