Stratégie de stratification basée sur l'ADN tumoral circulant pour la chimiothérapie plus un inhibiteur de PD-1 dans le cancer du poumon non à petites cellules avancé

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Exploration de l’application de la stratégie de stratification personnalisée basée sur l’ADN tumoral circulant pour la chimiothérapie et les inhibiteurs de PD-1 dans le cancer du poumon non à petites cellules avancé

Contexte et importance de la recherche

Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) est la principale cause de décès liés au cancer dans le monde. Dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules à un stade avancé, la combinaison d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) et de chimiothérapie est devenue la norme de traitement de première ligne, en particulier pour les patients dont l’expression du ligand de mort programmée-1 (PD-L1) est inférieure à 50 %. Cependant, tous les patients ne peuvent pas bénéficier de cette thérapie combinée, ce qui entraîne des événements indésirables inutiles et un gaspillage de ressources médicales. Il est donc urgent de développer une stratégie de stratification efficace pour identifier les patients susceptibles de bénéficier de la thérapie combinée de l’inhibiteur de PD-1 et de la chimiothérapie, afin d’optimiser les plans de traitement personnalisés.

L’ADN tumoral circulant (ADNtc) montre un bon potentiel pour prédire les caractéristiques tumorales, et peut évaluer le potentiel de réponse immunitaire et le pronostic des tumeurs en détectant la charge mutationnelle tumorale et l’hétérogénéité intratumorale. Cette étude, basée sur un essai clinique multicentrique randomisé de phase 3 (Choice-01), a prospectivement collecté et analysé des échantillons d’ADNtc de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé, développant une stratégie de stratification basée sur l’ADNtc pour identifier les groupes de patients pouvant bénéficier de la thérapie combinée chimiothérapie et inhibiteur de PD-1, et proposer finalement un modèle potentiel d’immunochimiothérapie personnalisée.

Méthodes de recherche

Les sujets de l’étude sont 460 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé participant à l’essai Choice-01. L’étude a identifié des biomarqueurs prédictifs de l’efficacité du traitement combiné de chimiothérapie et d’inhibiteur de PD-1 à travers un séquençage génique à haut débit et un séquençage génomique complet à faible profondeur, y compris l’état de l’ADNtc, des caractéristiques génomiques telles que la charge mutationnelle tumorale basée sur le sang (BTMB), l’hétérogénéité intratumorale (ITH) et l’instabilité chromosomique (CIN). Le processus spécifique comprend :

  1. Collecte et traitement des échantillons : collecte d’échantillons plasmatiques de base pour les 460 patients, réalisation d’un séquençage en profondeur du panneau génétique OncoScreen 520 pour tous les échantillons et d’un séquençage génomique complet à faible profondeur (LPWGS).
  2. Conception expérimentale et regroupement : les patients sont regroupés selon l’expression de PD-L1, le type de tumeur et le statut tabagique, puis répartis de manière aléatoire dans un rapport de 2:1 dans le groupe chimiothérapie plus inhibiteur de PD-1 et le groupe chimiothérapie seule.
  3. Analyse génomique : définir l’état de l’ADNtc positif et négatif par la fréquence maximale de l’allèle somatique (MSAF), et analyser l’impact de l’état initial de l’ADNtc sur l’effet du traitement combiné.

Résultats de la recherche

1. Analyse de l’état initial de l’ADNtc et du pronostic

L’étude a révélé que les patients avec un ADNtc négatif à la base ont généralement un bon pronostic de survie et n’ont pas montré de bénéfices significatifs supplémentaires en termes de survie dans le groupe chimiothérapie plus inhibiteur de PD-1; en revanche, les patients avec un ADNtc positif ont montré un taux de réponse objective (ORR) et une survie sans progression (PFS) significativement meilleurs dans le traitement combiné. Par conséquent, cette étude suggère de se concentrer en priorité sur les patients ADNtc positifs pour une stratification plus poussée.

2. Efficacité prédictive des caractéristiques génomiques

Chez les patients avec un ADNtc positif, le BTMB, l’ITH et la CIN, en tant que biomarqueurs génomiques, ont montré un potentiel incohérent dans la prévision des avantages de survie. En particulier, des niveaux élevés de BTMB sont associés à un allongement significatif de la PFS, tandis que les patients avec une faible ITH et CIN ont montré de meilleures performances de survie globale (OS) sous traitement combiné de chimiothérapie et d’inhibiteur de PD-1. L’analyse intégrée de ces indicateurs a en outre vérifié les limitations des biomarqueurs génomiques uniques dans la prédiction précise des résultats cliniques, soulignant l’importance d’intégrer des biomarqueurs de plusieurs niveaux.

3. Stratégie de stratification de sous-types immunogénomiques basée sur l’ADNtc

L’étude propose une stratégie de stratification de sous-types immunogénomiques sanguins (BGIS) basée sur les caractéristiques génomiques des patients ADNtc positifs, divisant les patients en trois sous-types : - BGIS-1 : Patients avec ADNtc négatif à la base, montrant un bon pronostic global. - BGIS-2 : Patients avec toute caractéristique favorable à l’ICI (comme un BTMB élevé ou un faible ITH/CIN), montrant des bénéfices de survie significatifs du traitement combiné. - BGIS-3 : Patients sans caractéristiques favorables à l’ICI, ne montrant pas de bénéfices de survie significatifs sous traitement combiné.

L’étude montre que seuls les patients de sous-type BGIS-2 ont une PFS et une OS significativement prolongées sous traitement combiné chimiothérapie et inhibiteur de PD-1, suggérant que les patients de ce sous-type devraient être les cibles prioritaires pour le traitement combiné, tandis que pour les sous-types BGIS-3, il faut explorer davantage des stratégies thérapeutiques optimisées.

Valeur et perspectives cliniques

L’innovation principale de cette étude réside dans la proposition d’une stratégie de stratification basée sur l’ADNtc, qui, en intégrant des biomarqueurs génomiques de différents niveaux, pourrait permettre un traitement personnalisé des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules. L’étude montre que la stratégie de typage BGIS peut non seulement aider à la sélection du traitement de première ligne, mais aussi surveiller dynamiquement l’effet du traitement, fournissant un moyen de stratification efficace pour la pratique clinique. De plus, cette stratégie a validé sa fiabilité et sa reproductibilité dans deux essais indépendants de phase 3, montrant un vaste potentiel d’application.

Dans la pratique clinique, pour les patients de sous-type BGIS-1, en raison de leur bon pronostic de survie, des options de traitement de première ligne plus personnalisées peuvent être envisagées. Pour les sous-types BGIS-2, la combinaison de chimiothérapie et d’inhibiteur de PD-1 est recommandée en priorité. Pour les sous-types BGIS-3, l’étude indique que l’effet du traitement combiné existant n’est pas significatif et qu’il faut explorer davantage de nouvelles thérapies ou méthodes de sensibilisation.

Discussion et limites

Cette étude a comparé les données de séquençage de l’exome entier d’échantillons sanguins et tissulaires des patients, identifiant les différences de caractéristiques tumorales et de potentiel de réponse immunitaire entre les différents sous-types BGIS, fournissant un soutien théorique pour la rationalité de la stratégie de stratification. Cependant, étant la première à fournir des données WGS sanguines dans ce groupe de patients, l’étude manque actuellement d’une cohorte de validation externe idéale avec des données CIN, et certains résultats de validation dépendent de substituts tels que le BTMB et l’ITH. De plus, en raison du risque de faux négatifs lié à la faible concentration d’ADNtc, certaines conclusions doivent être interprétées avec prudence, et il est nécessaire de mener des recherches prospectives pour une vérification ultérieure.

Conclusion

À travers une étude approfondie des caractéristiques génomiques panoramiques et longitudinales de l’ADNtc des patients de l’essai Choice-01, cette étude a proposé une stratégie de stratification basée sur l’ADNtc (BGIS) et vérifié sa valeur prédictive dans l’immunochimiothérapie des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé, offrant une nouvelle perspective pour la gestion du traitement personnalisé. La stratégie de stratification BGIS a non seulement un rôle directeur dans le choix du traitement de première ligne pour les patients, mais montre également un bon potentiel pour la surveillance dynamique de l’effet du traitement, fournissant une référence importante pour la conception de recherches prospectives futures.