SPTLC2 entraîne un axe de signalisation EGFR-FAK-HBEGF pour promouvoir la progression du cancer de l’ovaire

Contexte académique

Le cancer de l’ovaire (Ovarian Cancer, OC) est l’un des cancers les plus mortels du système reproducteur féminin, avec un mécanisme pathogène complexe et des options de traitement limitées. La voie de signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) est fréquemment dysrégulée dans de nombreux cancers, en particulier dans le cancer de l’ovaire, où la surexpression d’EGFR est étroitement liée à un mauvais pronostic pour les patients. Bien que la voie de signalisation EGFR joue un rôle important dans la progression du cancer de l’ovaire, les thérapies ciblant uniquement EGFR ont montré une efficacité limitée chez les patientes atteintes de cancer de l’ovaire, ce qui suggère que les mécanismes de régulation de la voie EGFR ne sont pas encore entièrement compris. Par conséquent, une étude approfondie des mécanismes de régulation de la voie EGFR, en particulier la recherche de nouveaux facteurs de régulation, est essentielle pour développer des stratégies thérapeutiques plus efficaces contre le cancer de l’ovaire.

La sous-unité 2 de la base longue de la sérine palmitoyltransférase (Serine Palmitoyltransferase Long Chain Base Subunit 2, SPTLC2) est la sous-unité catalytique de la sérine palmitoyltransférase (SPT), impliquée dans la biosynthèse de novo des sphingolipides. SPTLC2 joue un rôle crucial dans le développement embryonnaire, mais son rôle dans le cancer reste mal défini. Des études antérieures ont montré que SPTLC2 peut avoir des effets doubles, à la fois promoteurs et inhibiteurs de la croissance tumorale, selon le type cellulaire. Par conséquent, le rôle spécifique de SPTLC2 dans le cancer de l’ovaire et ses mécanismes méritent une investigation plus approfondie.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Xingyue Zhai, Ning Shen, Tao Guo, Jianxin Wang, Chunrui Xie, Yukai Cao, Ling Liu, Yumei Yan, Songshu Meng et Sha Du, issus respectivement de l’Institut des cellules souches cancéreuses de l’Université médicale de Dalian, du Département de nutrition clinique du deuxième hôpital affilié de l’Université médicale de Dalian, du Département de chirurgie thoracique du premier hôpital affilié de l’Université médicale de Dalian et du Département d’échographie du premier hôpital affilié de l’Université médicale de Dalian. L’article a été publié en 2024 dans la revue Oncogene, avec le DOI https://doi.org/10.1038/s41388-024-03249-0.

Processus et résultats de la recherche

1. Expression de SPTLC2 dans le cancer de l’ovaire et sa signification clinique

L’étude a d’abord analysé les données de l’Atlas du génome du cancer (The Cancer Genome Atlas, TCGA), révélant que les niveaux d’ARNm de SPTLC2 étaient significativement plus élevés dans les tissus du cancer de l’ovaire que dans les tissus normaux. Une analyse de survie de Kaplan-Meier a en outre montré qu’une expression élevée de SPTLC2 était significativement corrélée à un mauvais pronostic pour les patientes atteintes de cancer de l’ovaire. En analysant par immunohistochimie (IHC) des échantillons de tumeurs de 88 patientes atteintes de cancer de l’ovaire, les chercheurs ont constaté que l’expression de la protéine SPTLC2 était significativement plus élevée dans les tissus cancéreux que dans les tissus ovariens normaux, et qu’une expression élevée de SPTLC2 était associée à un cancer de l’ovaire séreux de haut grade et à des métastases distantes.

2. Impact de SPTLC2 sur la croissance et la migration des cellules du cancer de l’ovaire

Pour étudier la fonction de SPTLC2 dans le cancer de l’ovaire, les chercheurs ont utilisé des shRNA médiés par lentivirus pour réduire l’expression de SPTLC2, constatant que cette réduction inhibait significativement la prolifération, la migration et la capacité de formation de colonies des cellules du cancer de l’ovaire (HEY-A8 et OVCAR3). De plus, la réduction de SPTLC2 a également significativement inhibé la croissance tumorale et l’angiogenèse dans un modèle de membrane chorioallantoïdienne (CAM) d’embryon de poulet. Dans un modèle de xénogreffe chez la souris, les cellules OVCAR3 avec SPTLC2 réduit ont formé des tumeurs de volume et de poids significativement moindres, avec une réduction notable des micrométastases pulmonaires.

À l’inverse, la surexpression de SPTLC2 a significativement augmenté la prolifération, la migration et la capacité de formation de colonies des cellules du cancer de l’ovaire, et a favorisé la croissance tumorale dans les modèles CAM et de xénogreffe chez la souris.

3. SPTLC2 favorise la migration des cellules du cancer de l’ovaire via la voie de signalisation FAK

Pour approfondir les mécanismes de SPTLC2 dans la progression du cancer de l’ovaire, les chercheurs ont effectué un séquençage ARN (RNA-seq) pour analyser les gènes différentiellement exprimés dans les cellules OVCAR3 avec SPTLC2 réduit. L’analyse ontologique des gènes (GO) a révélé que les gènes différentiellement exprimés étaient principalement enrichis dans les voies liées à l’adhésion cellulaire, à la liaison des molécules d’adhésion cellulaire et aux adhérences focales (focal adhesion). Des expériences supplémentaires ont montré que la réduction de SPTLC2 diminuait significativement le nombre d’adhérences focales dans les cellules du cancer de l’ovaire et réduisait les niveaux de phosphorylation de FAK (Y397) et de paxilline (Y118). Les inhibiteurs de FAK, Defactinib et PF-573228, ont significativement inversé l’augmentation de la migration des cellules du cancer de l’ovaire induite par la surexpression de SPTLC2, indiquant que SPTLC2 favorise la migration des cellules cancéreuses via l’activation de la voie de signalisation FAK.

4. Rôle central d’EGFR dans la croissance et la migration des cellules du cancer de l’ovaire médiées par SPTLC2

Les chercheurs ont ensuite exploré comment SPTLC2 régule la croissance et la migration des cellules du cancer de l’ovaire via la voie de signalisation EGFR. Les expériences ont montré que la réduction de SPTLC2 diminuait significativement les niveaux de phosphorylation d’EGFR (Y1068), de FAK (Y397) et des molécules de signalisation en aval ERK1/2 et AKT, tandis que la surexpression de SPTLC2 produisait l’effet inverse. L’inhibiteur d’EGFR, Erlotinib, a significativement inversé l’augmentation de la prolifération et de la migration des cellules du cancer de l’ovaire induite par la surexpression de SPTLC2, confirmant le rôle central d’EGFR dans la progression du cancer de l’ovaire médiée par SPTLC2.

5. Interaction entre SPTLC2 et EGFR et régulation de l’axe de signalisation EGFR-FAK-HBEGF

Grâce à des expériences de co-immunoprécipitation (Co-IP), les chercheurs ont confirmé l’interaction entre SPTLC2 et EGFR dans les cellules du cancer de l’ovaire. Des expériences supplémentaires ont montré que SPTLC2 interagit avec EGFR via ses résidus d’acides aminés 338-562 en C-terminal, régulant ainsi l’activation de l’axe de signalisation EGFR-FAK-HBEGF. L’activité de sérine palmitoyltransférase de SPTLC2 est cruciale pour la régulation de cet axe, car un mutant catalytiquement inactif de SPTLC2 (K379T) ne peut pas restaurer les niveaux de phosphorylation d’EGFR et de FAK réduits par la diminution de SPTLC2.

6. Régulation de la progression du cancer de l’ovaire par SPTLC2 via HBEGF

L’analyse RNA-seq a révélé que la réduction de SPTLC2 diminuait significativement l’expression de HBEGF (Heparin-Binding EGF-Like Growth Factor) et d’AMIGO2 (Adhesion Molecule with IgG-like Domain 2). HBEGF est un ligand d’EGFR et joue un rôle important dans la progression du cancer de l’ovaire. Les expériences ont montré que l’ajout de HBEGF inversait significativement la diminution des niveaux de phosphorylation d’EGFR, FAK, AKT et ERK1/2 induite par la réduction de SPTLC2, et rétablissait la prolifération et la migration des cellules du cancer de l’ovaire. À l’inverse, la réduction de HBEGF inhibait significativement l’augmentation de la prolifération et de la migration des cellules du cancer de l’ovaire induite par la surexpression de SPTLC2.

Conclusion et signification

Cette étude révèle que SPTLC2 favorise la croissance et la migration des cellules du cancer de l’ovaire en entraînant l’axe de signalisation EGFR-FAK-HBEGF. Une expression élevée de SPTLC2 est significativement corrélée au cancer de l’ovaire séreux de haut grade et aux métastases distantes, indiquant un rôle oncogénique de SPTLC2 dans la progression du cancer de l’ovaire. L’étude met également en lumière le mécanisme par lequel SPTLC2 régule l’axe de signalisation EGFR-FAK-HBEGF via son activité de sérine palmitoyltransférase, offrant une nouvelle cible potentielle pour le traitement du cancer de l’ovaire.

Points forts de la recherche

1. Rôle oncogénique de SPTLC2 : Cette étude est la première à révéler le rôle oncogénique de SPTLC2 dans le cancer de l’ovaire, montrant qu’il favorise la progression du cancer via la régulation de l’axe de signalisation EGFR-FAK-HBEGF.
2. Découverte de l’axe de signalisation EGFR-FAK-HBEGF : L’étude identifie un nouveau mécanisme par lequel SPTLC2 régule la croissance et la migration des cellules du cancer de l’ovaire via cet axe de signalisation.
3. Signification clinique de SPTLC2 : Une expression élevée de SPTLC2 est significativement corrélée à un mauvais pronostic pour les patientes atteintes de cancer de l’ovaire, suggérant son potentiel en tant que marqueur pronostique et cible thérapeutique.

Valeur de la recherche

Cette étude non seulement révèle le mécanisme oncogénique de SPTLC2 dans le cancer de l’ovaire, mais fournit également une base théorique pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la voie de signalisation EGFR. À l’avenir, les inhibiteurs de SPTLC2 ou les thérapies combinées avec des inhibiteurs d’EGFR pourraient offrir de meilleurs résultats thérapeutiques pour les patientes atteintes de cancer de l’ovaire.