Les trajectoires de l’ADN tumoral circulant (ctDNA) prédisent la survie des patients atteints de cancer colorectal métastatique traités par Trifluridine/Tipiracil

Contexte académique

Le cancer colorectal métastatique (mCRC) est l’une des principales causes de décès par cancer dans le monde. Bien que des progrès aient été réalisés dans le diagnostic et le traitement, le pronostic des patients atteints de maladie avancée reste sombre. Le Trifluridine/Tipiracil (FTD/TPI), un analogue oral de nucléoside, a été approuvé pour le traitement des patients atteints de mCRC résistant à la chimiothérapie. Cependant, tous les patients ne bénéficient pas de ce traitement, et certains peuvent subir des effets secondaires graves. Par conséquent, la recherche de biomarqueurs capables de prédire la réponse au traitement et le pronostic est devenue une priorité.

L’ADN tumoral circulant (ctDNA) est un biomarqueur émergent qui permet de détecter les mutations génétiques et la charge tumorale à partir d’échantillons sanguins. En raison de sa courte demi-vie, le ctDNA reflète plus précisément la réponse au traitement, ce qui en fait un outil prometteur pour la surveillance du traitement du mCRC. Cependant, la valeur prédictive et pronostique du ctDNA dans le traitement par FTD/TPI n’a pas encore été suffisamment étudiée. Cette étude vise à explorer les trajectoires du ctDNA avant et après le traitement par FTD/TPI chez les patients atteints de mCRC et à évaluer sa relation avec la survie des patients.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Matthias Unseld, Stefan Kühberger, Ricarda Graf et d’autres auteurs, issus d’institutions telles que l’Université médicale de Vienne et l’Université médicale de Graz en Autriche. L’article a été publié en 2025 dans la revue Molecular Oncology, avec le DOI 10.¹⁰⁰²⁄₁₈₇₈-0261.13755.

Méthodologie et résultats de l’étude

Conception de l’étude

Cette étude est une étude translationnelle de phase II non interventionnelle sur les biomarqueurs, incluant 30 patients atteints de mCRC traités par FTD/TPI. L’objectif principal était de prédire la survie des patients en fonction des variations des niveaux de ctDNA. L’étude a utilisé un panel de 77 gènes pour détecter le ctDNA et a évalué la charge tumorale par séquençage complet du génome peu profond (SWGS) et l’algorithme IchorCNA.

Collecte des échantillons et extraction du ctDNA

Des échantillons sanguins ont été prélevés avant le début du traitement (ligne de base, BL) et pendant le suivi (FU1, FU2, FU3). Les échantillons sanguins ont été traités dans les 24 heures suivant le prélèvement pour extraire l’ADN libre circulant (cfDNA) du plasma, et la quantification a été réalisée à l’aide du kit Qubit dsDNA HS.

Analyse moléculaire et évaluation des niveaux de ctDNA

L’analyse moléculaire a utilisé le kit Avenio ctDNA Expanded (Roche) pour séquencer 77 gènes. La fraction tumorale (ITF) a été évaluée à l’aide de l’algorithme IchorCNA, et la fréquence des allèles variants (VAF) ainsi que le nombre de molécules mutées par millilitre de plasma (MM) ont été calculés. L’étude a également utilisé le SWGS pour séquencer les bibliothèques Avenio non enrichies afin d’évaluer indépendamment la fraction tumorale.

Analyse statistique

L’étude a utilisé la méthode de Kaplan-Meier et le test du log-rank pour évaluer la relation entre les niveaux de ctDNA et la survie. Les trajectoires du ctDNA et leur relation avec les résultats cliniques ont été analysées à l’aide de modèles mixtes linéaires et de modèles conjoints. Une analyse univariée et multivariée de Cox a également été réalisée pour évaluer l’impact des facteurs cliniques sur la survie.

Résultats principaux

1. Taux de détection du ctDNA et charge tumorale : Le ctDNA a été détecté chez 90 % des patients, avec des niveaux élevés à la ligne de base. 46,7 % des patients avaient un VAF ≥ 10 %. Les niveaux de ctDNA étaient significativement corrélés à la charge tumorale, et des niveaux élevés de ctDNA (≥ 5 %) étaient associés à une survie plus faible.

2. Trajectoires du ctDNA et réponse au traitement : Les patients ayant une bonne réponse au traitement présentaient des niveaux de ctDNA significativement plus bas que ceux sans réponse. En particulier aux points FU2 et FU3, les patients sans réponse avaient des niveaux de ctDNA significativement plus élevés que ceux ayant une bonne réponse.

3. Niveaux de ctDNA et survie : Les patients avec un niveau de ctDNA ≥ 3 % à la ligne de base avaient une survie significativement plus faible que ceux avec un niveau < 3 %. Au point FU1, les patients avec un niveau de ctDNA ≥ 5 % avaient une survie significativement plus faible que ceux avec un niveau < 5 %.

4. Trajectoires du ctDNA et prédiction de la survie : L’analyse par modèle conjoint a montré que l’augmentation des trajectoires du ctDNA était significativement associée à un risque accru de décès. Les trajectoires spécifiques du ctDNA des patients ont permis de prédire le risque de décès dans les 6 mois.

Conclusion

Cette étude montre que les niveaux de ctDNA et leurs trajectoires peuvent prédire efficacement la survie des patients atteints de mCRC traités par FTD/TPI. Des niveaux élevés de ctDNA sont associés à un pronostic plus sombre, tandis que l’augmentation des trajectoires du ctDNA prédit un risque accru de décès. Ces résultats fournissent des informations cruciales pour les cliniciens, permettant d’identifier les patients peu susceptibles de bénéficier du traitement, évitant ainsi des traitements inutiles et leurs effets secondaires, et améliorant la qualité de vie des patients.

Points forts de l’étude

1. Le ctDNA comme marqueur pronostique : Cette étude est la première à évaluer systématiquement la valeur pronostique du ctDNA dans le traitement par FTD/TPI, confirmant la corrélation significative entre les niveaux de ctDNA et la survie des patients.

2. Application des modèles conjoints : L’étude a utilisé des modèles conjoints avancés pour analyser la relation entre les trajectoires du ctDNA et les résultats cliniques, offrant un nouvel outil pour le traitement personnalisé.

3. Potentiel d’application clinique : Le seuil de 5 % de ctDNA proposé dans l’étude a un potentiel clinique important pour guider les décisions thérapeutiques.

Valeur de l’étude

Cette étude fournit non seulement un nouveau biomarqueur pour le traitement des patients atteints de mCRC, mais elle apporte également des preuves importantes sur l’utilisation du ctDNA dans la surveillance du traitement du cancer. En surveillant dynamiquement les niveaux de ctDNA, les cliniciens peuvent identifier plus tôt les patients ne répondant pas au traitement, optimisant ainsi les stratégies thérapeutiques et améliorant la survie et la qualité de vie des patients.