Contexte de recherche

La septicémie (sepsis) est un syndrome de dysfonctionnement organique potentiellement mortel causé par une réponse anormale de l’organisme à une infection microbienne. Son incidence et sa mortalité sont élevées, principalement dues à une réponse inflammatoire excessive et à des troubles métaboliques. Des études ont montré que les cellules myéloïdes (telles que les monocytes et les macrophages) jouent un rôle crucial dans la pathogenèse de la septicémie. Au début de la septicémie, l’accumulation de produits du métabolisme lipidique dans le corps affecte significativement la progression de la maladie, mais le mécanisme spécifique n’est pas encore clair. La relation entre les anomalies du métabolisme lipidique et l’inflammasome NLRP3 mérite une attention particulière.

L’inflammasome NLRP3 est un complexe multiprotéique comprenant le capteur NLRP3, l’adaptateur ASC et l’effecteur caspase-1. NLRP3 peut reconnaître divers motifs moléculaires associés aux pathogènes ou aux dommages (PAMPs et DAMPs), déclenchant ainsi l’assemblage et l’activation de l’inflammasome, conduisant finalement à l’activation enzymatique de la caspase-1, ainsi qu’à la maturation de l’IL-1β en aval et à la pyroptose dépendante de la Gasdermine D.

Cependant, l’activation anormale de l’inflammasome NLRP3 conduit souvent à une réponse inflammatoire excessive au début de la septicémie, il est donc nécessaire de réguler strictement son activité. Les modifications post-traductionnelles des protéines (PTMs) sont considérées comme l’un des moyens importants de contrôler l’activation de l’inflammasome NLRP3.

L’équipe de recherche de cet article montre comment la protéine associée au facteur de nécrose tumorale induite par les glucocorticoïdes (GITR) médiate les lésions inflammatoires systémiques liées aux anomalies du métabolisme lipidique en régulant les PTMs de NLRP3, révélant le potentiel de GITR comme cible thérapeutique pour les maladies inflammatoires.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Siping Liang et al., de la Faculté de médecine Zhongshan de l’Université Sun Yat-sen et de ses hôpitaux affiliés. L’article a été publié dans “Cellular & Molecular Immunology” en mai 2024, révélant en détail le nouveau rôle de GITR dans la septicémie.

Processus de recherche

1. Relation entre GITR et LPC : L’étude a d’abord observé l’expression de GITR sur les monocytes de patients atteints de septicémie et a découvert une corrélation positive entre son expression et les niveaux de LysoPC (lysophosphatidylcholine) dans le sérum ainsi que la gravité de la septicémie.

2. GITR favorise la pyroptose des macrophages : Des expériences in vitro ont démontré que le traitement par LPC peut induire l’expression de GITR dans les macrophages, et que GITR peut augmenter l’absorption de LPC et la pyroptose des macrophages médiée par l’inflammasome NLRP3.

3. Validation sur modèle de rat : Utilisant des modèles murins de septicémie induite par ligature et ponction cécale (CLP) et par LPS, il a été confirmé que LPC aggravait la sévérité et la mortalité de la septicémie, tandis que les modèles murins avec une délétion spécifique de GITR dans les cellules myéloïdes ou une déficience en NLRP3/caspase-1/IL-1β réduisaient significativement la sévérité et la mortalité de la septicémie.

4. Étude du mécanisme : Mécaniquement, GITR régule spécifiquement l’activation de l’inflammasome en modulant les modifications post-traductionnelles de NLRP3 (diminuant son ubiquitination mais augmentant son acétylation). GITR entre en compétition avec l’E3 ligase MARCH7 pour la liaison, réduisant l’ubiquitination de NLRP3 et favorisant son acétylation, augmentant ainsi l’activité de l’inflammasome.

Interprétation détaillée des résultats de recherche

L’expression de GITR dans les monocytes est liée aux niveaux de LPC dans la septicémie

L’étude a révélé que LPC peut induire significativement l’expression de GITR dans les monocytes de patients atteints de septicémie, et que l’expression de GITR est positivement corrélée aux niveaux de LPC dans le sérum. Cela suggère que LPC pourrait médier la réponse inflammatoire des macrophages via GITR. Les données spécifiques montrent que : - Chez les patients atteints de septicémie avec des scores SOFA élevés, les niveaux de cholestérol LDL (LDL-C) et de LPC sont significativement augmentés. - Par cytométrie en flux, on a constaté une augmentation de la proportion de cellules GITR+ dans les monocytes CD11b+ des patients atteints de septicémie, corrélée positivement aux niveaux sériques de LDL-C et de LPC. - Dans les souris atteintes de septicémie induite par CLP, l’expression de GITR dans les PBMC, la rate et les poumons a augmenté significativement, parallèlement à une élévation significative des niveaux sériques de LPC.

GITR favorise la pyroptose en augmentant l’absorption de LPC par les macrophages

Dans les expériences in vitro, LPC a induit une expression dépendante du temps de GITR dans les BMDMs (macrophages dérivés de la moelle osseuse). Dans les BMDMs déficients en GITR, l’absorption de LPC et la mort cellulaire induite par LPC étaient significativement réduites, indiquant que GITR participe aux lésions inflammatoires des macrophages induites par LPC.

Les expériences spécifiques ont montré que : - LPC a induit l’expression de GITR dans les BMDMs, tandis que la stimulation par LPS n’a pas réussi à induire l’expression de GITR. - Le traitement avec l’inhibiteur de JAK1/2 ruxolitinib a significativement atténué l’expression de GITR induite par LPC. - La déficience en GITR a significativement inhibé la pyroptose induite par LPC en réduisant la sécrétion d’IL-1β et les niveaux de protéines GSMD-N, caspase-1 et IL-1β mature.

GITR favorise l’activation de l’inflammasome en régulant les PTMs de NLRP3

Les expériences ont révélé que : - La déficience en GITR a significativement augmenté les niveaux d’ubiquitination de NLRP3, indiquant que GITR inhibe l’ubiquitination de NLRP3. - Par des expériences de co-immunoprécipitation, il a été découvert que GITR se lie de manière compétitive à MARCH7, réduisant l’ubiquitination de NLRP3 médiée par MARCH7. - L’étude a en outre montré que la déficience en GITR régule à la hausse les niveaux de protéine Sirt2 dans les BMDMs (Sirt2 étant une déacétylase de NLRP3), réduisant les niveaux d’acétylation de NLRP3. - Les expériences animales ont montré que les souris déficientes en GITR ou en NLRP3/caspase-1/IL-1β pouvaient réduire significativement la mortalité et les lésions inflammatoires de la septicémie.

Ces expériences ont démontré que GITR joue un rôle important dans diverses lésions inflammatoires induites par LPC en régulant les PTMs de NLRP3.

Signification et valeur de la recherche

Cette étude révèle le rôle important de GITR dans la régulation de l’inflammasome NLRP3 et des lésions inflammatoires précoces dans la septicémie. Les conclusions spécifiques sont les suivantes : - LPC, en régulant à la hausse l’expression de GITR, a renforcé la pyroptose des macrophages médiée par l’inflammasome NLRP3, aggravant ainsi la sévérité de la septicémie. - GITR, en tant que cible thérapeutique potentielle, a une importance significative dans la régulation des maladies inflammatoires. - L’étude fournit de nouvelles perspectives sur LPC et GITR dans la septicémie, faisant progresser la compréhension des mécanismes pathologiques de la septicémie et des stratégies thérapeutiques potentielles.

Cette étude, en révélant la relation entre GITR et l’inflammasome NLRP3, ouvre de nouvelles directions et possibilités pour le traitement de la septicémie et d’autres maladies inflammatoires.