La recherche révèle que le Tirzepatide régule le métabolisme nutritionnel des adipocytes par activation à long terme du récepteur GIP

Contexte académique

Avec l’excès nutritionnel chronique et le manque d’exercice global, l’obésité, le diabète de type 2 (T2D) et leurs complications associées (comme les maladies cardiovasculaires) ont atteint un niveau épidémique. Ces affections n’affectent pas seulement la vie quotidienne des gens, mais augmentent également le fardeau du système de santé. Bien que les habitudes de vie et les interventions thérapeutiques aient des effets significatifs sur le contrôle de la glycémie et le maintien du poids, il est souvent difficile de les maintenir à long terme. De nouvelles méthodes de traitement doivent être développées pour répondre à ces besoins médicaux non résolus. Le Tirzepatide est un nouvel agoniste durable du récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIPR) et du récepteur du peptide 1 de type glucagon (GLP-1R). Les essais cliniques montrent que cela réduit l’HbA1c, le poids et le niveau de triglycérides sériques de manière plus efficace que le placebo ou les agonistes sélectifs du GLP-1R. Cependant, le mécanisme par lequel l’activation conjointe du GIPR et du GLP-1R améliore les effets cliniques n’est pas entièrement compris.

Source de la recherche

Ce document a été rédigé par Ajit Regmi, Eitaro Aihara, Michael E. Christe et d’autres chercheurs de Eli Lilly and Company, en collaboration avec des chercheurs du Centre Médical de l’Université de Leiden, aux Pays-Bas. L’article a été publié dans la revue « Cell Metabolism » le 2 juillet 2024, DOI : https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.05.010.

Contenu de la recherche

Procédure de recherche

1. Conception expérimentale et développement d’outils : L’équipe de recherche a développé du Tirzepatide marqué par fluorescence (TZP-FL), un agoniste sélectif du GIPR (GIPRA-FL) et un agoniste sélectif du GLP-1R (EX4-FL), pour l’imagerie dans des expériences in vitro et in vivo.

2. Traitement du tissu adipeux : Grâce au traitement du tissu adipeux total, les chercheurs ont observé que TZP-FL se lie aux membranes des adipocytes humains et murins, ainsi qu’aux vaisseaux sanguins, indiquant que le Tirzepatide se lie aux adipocytes via le GIPR.

3. Analyse de l’expression génique : En utilisant la RT-PCR et des sondes ARN mixtes, l’expression des gènes GIPR et GLP-1R a été mesurée dans des cellules isolées d’adipocytes et de fraction vasculaire stromale (SVF), l’activité fonctionnelle du GIPR étant vérifiée par accumulation de cAMP et expérimentations de lipolyse.

4. Évaluation fonctionnelle : En traitant des adipocytes humains différenciés, le métabolisme du glucose et des lipides sous l’influence du Tirzepatide et du GIP a été étudié en présence et en absence d’insuline.

Principaux résultats de la recherche

1. Expression du GIPR et signalisation dans les adipocytes : Les expériences ont montré que la plupart des adipocytes du tissu adipeux humain et murin expriment le GIPR, alors que le GLP-1R n’est pas exprimé dans ces cellules. Le Tirzepatide et l’agoniste du GIPR peuvent renforcer la signalisation de l’insuline, l’absorption du glucose et les processus de lipolyse, contrairement à l’agoniste du GLP-1R.

2. Régulation métabolique par activation du GIPR : Dans les adipocytes, le Tirzepatide et le GIP peuvent renforcer l’absorption et la conversion du glucose en glycérol en association avec l’insuline. En absence d’insuline, les agonistes du GIPR renforcent la lipolyse.

3. Effets métaboliques de l’activation à long terme du GIPR : Dans un modèle de souris obèses alimentées par un régime riche en graisses, un traitement à long terme par les agonistes du GIPR a permis de réduire les niveaux de triglycérides sanguins et d’améliorer l’absorption des acides gras dérivés des lipoprotéines dans le tissu adipeux.

4. Analyse des voies métaboliques : Par analyse transcriptomique, la recherche a montré que le Tirzepatide et le GIP agissent dans différentes voies métaboliques, dont le renforcement du cycle de l’acide tricarboxylique (TCA) et l’inhibition de la biosynthèse des triglycérides, indépendamment de l’insuline.

Conclusion et signification

Par l’activation prolongée du GIPR et du GLP-1R, le Tirzepatide démontre des avantages notables dans la réduction de la glycémie, du poids et des triglycérides. Ces effets sont réalisés non seulement par un renforcement de la sécrétion et de l’action de l’insuline, mais aussi par une régulation directe des fonctions métaboliques des adipocytes. Les agonistes du GIPR à long terme peuvent améliorer la libération de graisses en état de jeûne et favoriser le stockage des lipides et des glucides en état d’alimentation, améliorant ainsi l’équilibre métabolique global. Cela fournit de nouvelles perspectives sur le mécanisme complexe de l’activation conjointe du GIPR et du GLP-1R.

Points forts de l’étude

1. Nouveau mécanisme médicamenteux : Révélation pour la première fois des mécanismes spécifiques par lesquels le Tirzepatide régule directement le métabolisme des adipocytes via l’activation durable du GIPR.
2. Analyse au niveau moléculaire : Explication des effets du Tirzepatide sur les régulateurs clés des voies métaboliques et l’expression génique dans les adipocytes en présence et absence d’insuline.
3. Applications cliniques potentielles : Fournit une base mécanistique sur laquelle le Tirzepatide améliore de manière significative le contrôle de la glycémie, le poids et les lipides sériques chez les patients T2D.

Autres informations de valeur

L’étude a également trouvé que l’effet du Tirzepatide sur la régulation de l’élimination et du stockage des lipides pourrait aider à réduire les triglycérides sériques et à améliorer la distribution métabolique des lipides, réduisant ainsi l’accumulation de graisses ectopiques et augmentant la sensibilité à l’insuline. Cette recherche fournit un soutien théorique important pour la conception de nouveaux agonistes conjoints du GIPR et du GLP-1R, tout en établissant les bases pour l’application clinique future de médicaments connexes. Des recherches cliniques supplémentaires seront nécessaires pour valider ces découvertes et explorer leur application dans différents groupes de patients.

Cette étude non seulement a révélé le mécanisme moléculaire par lequel le Tirzepatide régule la fonction des adipocytes par l’activation durable du GIPR, mais a également fourni des preuves scientifiques sur son efficacité clinique pour améliorer la santé métabolique chez les patients T2D.