Élimination intermittente des cellules à forte expression de p21 prolonge la longévité et apporte des bénéfices durables à la santé

Contexte de l’étude

Avec une durée de vie humaine considérablement prolongée, la population mondiale des personnes âgées a augmenté de manière spectaculaire. Les personnes âgées font souvent face à des déclins fonctionnels et à diverses maladies chroniques comme les maladies cardiovasculaires et le cancer dans leur vieillesse, ainsi qu’à une détérioration physique et une perte d’autonomie. Ces problèmes entraînent une baisse de la qualité de vie et imposent un lourd fardeau social, émotionnel et économique aux familles et à la société. Actuellement, l’écart entre l’espérance de vie et la “durée de vie en bonne santé” est d’environ 9 ans. Prolonger la durée de vie ne signifie pas nécessairement prolonger la durée de vie en bonne santé. Comment prolonger la durée de vie en bonne santé a toujours été un objectif à long terme de la recherche sur le vieillissement, impliquant de maintenir de bonnes fonctions corporelles et de réduire les maladies tout en prolongeant la vie.

Origine de l’étude

Cette recherche a été réalisée par Binsheng Wang, Lichao Wang, Nathan S. Gasek et autres chercheurs du Centre de recherche sur le vieillissement, du Département de génétique et de sciences génomiques, du Département de sciences de la santé publique de l’Université du Connecticut Health Center, et d’autres institutions. Cet article a été publié dans la revue “Cell Metabolism” le 6 août 2024. L’auteur correspondant est Ming Xu, email: mixu@uchc.edu.

Processus de recherche

Flux de travail

Le cœur de l’étude est l’élimination intermittente des cellules à forte expression p21 pour prolonger la vie et améliorer la santé des souris. Le processus spécifique est le suivant :

1. Construction du modèle murin : Construction par ingénierie génétique du modèle de souris p21-cre, qui comprend une bicistronique sous le contrôle du promoteur p21, incluant une cre fusionnée à l’élément du récepteur type œstrogène activable par le tamoxifène (ER) et la GFP améliorée.
2. Traitement et suivi des souris : Traitement du modèle de souris p21-cre/+ ; +/+ (P) et p21-cre/+ ; dta/+ (P/D) âgé de 20 mois, avec tamoxifène deux fois par mois pour éliminer les cellules à forte expression p21 chez les souris P/D. Suivi à long terme de leur état de santé et de leurs fonctions physiques jusqu’à la mort naturelle.
3. Évaluation de la fonction physique et de l’état de santé : Évaluation mensuelle des fonctions physiques et de l’état de santé des souris par diverses méthodes telles que des tests de force de préhension, de vitesse de marche maximale et de score de fragilité.

Traitement cellulaire et méthodes expérimentales

1. Technique d’élimination des cellules : Croisement des souris p21-cre avec des souris floxed dta pour éliminer les cellules à forte expression p21 via traitement au tamoxifène.
2. Séquençage génomique : Séquençage ARN unicellulaire (scRNA-seq) et séquençage ARN en vrac (bulk RNA-seq) sur différents tissus pour comprendre pleinement les caractéristiques transcriptomiques des cellules à forte expression p21 et la réponse à leur élimination chez les souris âgées.
3. Tests de fonction physiologique : Tests réguliers de force de préhension, de vitesse de marche maximale, et de l’indice de fragilité pour évaluer les conditions physiques et de santé. Évaluation de la fonction cardiaque par échocardiographie, évaluation de la fonction métabolique par tests de tolérance au glucose et à l’insuline, et évaluation de la santé hépatique par tests de fonction hépatique.

Résultats de l’étude

Effets de l’intervention

1. Prolongation de la vie : Élimination périodique des cellules à forte expression de p21 a montré une augmentation de 9 % de la durée de vie médiane chez les souris P/D par rapport aux souris P (79 jours de plus), avec une augmentation de 27 % du taux de survie global et une diminution du risque de mortalité.
2. Amélioration de l’état de santé : Les souris P/D ont vu une amélioration significative de leurs conditions physiques et de santé après l’élimination des cellules à forte expression de p21, avec une force de préhension et une vitesse de marche maximale significativement supérieures dans plusieurs tranches d’âge par rapport aux souris P.
3. Prolongation de la durée de vie en bonne santé : Analyse standardisée des années restantes a montré une amélioration générale des fonctions physiques chez les souris P/D pendant toute leur période de survie post-traitement, démontrant davantage que l’élimination intermittente des cellules à forte expression de p21 prolonge en réalité la durée de vie en bonne santé des souris.
4. Amélioration de la fonction organique : Les fonctions cardiaque, métabolique et hépatique ont toutes montré une amélioration marquée chez les souris P/D, indiquant une meilleure santé organique globale.

Mécanismes cellulaires et moléculaires

1. Hétérogénéité cellulaire : Analyse scRNA-seq a révélé que les cellules à haute expression p21 présentent une hétérogénéité dans différents tissus, largement trouvées dans divers types de cellules, notamment dans les cœurs, foies et tissus adipeux des souris âgées.
2. Expression de gènes associés à l’inflammation : Les cellules à forte expression p21 ont montré des caractéristiques géniques pro-inflammatoires conservées, reflétant leur rôle clé dans l’inflammation et le vieillissement.
3. Analyse transcriptomique : Bulk RNA-seq a révélé que l’élimination intermittente des cellules à forte expression de p21 a entraîné une réduction de l’expression des gènes associés à l’inflammation dans le foie, les tissus adipeux et les muscles, et a amélioré de manière significative la fonction métabolique et la capacité de régénération myocardique chez les souris âgées.

Conclusions et signification de l’étude

Cette étude a démontré que l’élimination intermittente des cellules à forte expression de p21 contribue à prolonger la longévité et la durée de vie en bonne santé chez les souris. L’élimination intermittente des cellules à forte expression de p21 réduit de manière significative les niveaux d’inflammation et rétablit les caractéristiques transcriptomiques associées au vieillissement dans plusieurs organes. Cette étude a révélé que les cellules à forte expression de p21 pourraient être des cibles thérapeutiques potentielles pour traiter le vieillissement et les problèmes de santé connexes, offrant de nouveaux objectifs et idées pour le développement futur de médicaments anti-vieillissement.

Points forts de l’étude

• Résultats importants : L’élimination des cellules à forte expression de p21 prolonge efficacement la longévité et améliore l’état de santé.
• Méthode innovante : Développement réussi d’un nouveau modèle murin d’édition génétique pour suivre et éliminer précisément les cellules à forte expression de p21.
• Potentiel d’application pratique : Fournit des cibles thérapeutiques potentielles et pose les bases de thérapies favorisant un vieillissement en bonne santé.

Futurs axes de recherche

Bien que cette étude ait obtenu des résultats significatifs, certaines questions méritent une recherche plus approfondie. Par exemple, les mécanismes spécifiques restent flous, nécessitant une exploration plus poussée des rôles des différents types de cellules à forte expression de p21 dans le vieillissement et l’inflammation. De plus, il est nécessaire d’étudier le rôle potentiel des cellules à faible expression p21 dans le vieillissement et les mécanismes possibles. Une recherche approfondie sur ces questions aidera à comprendre pleinement la complexité du vieillissement cellulaire et à avancer dans le développement de traitements connexes.