Stratification du risque génétique et résultats chez les patients naïfs de traitement atteints de LMA traités par Venetoclax et Azacitidine

Contexte académique

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une tumeur maligne hétérogène du système sanguin dont le pronostic est étroitement lié aux caractéristiques génétiques des patients. Les systèmes de stratification du risque de la LMA publiés par le Réseau Européen de Leucémie (ELN) en 2017 et 2022 sont basés sur la réponse des patients à la chimiothérapie intensive et sont principalement utilisés pour les patients jeunes. Cependant, l’applicabilité de ces systèmes de stratification du risque pour les patients âgés atteints de LMA inéligibles à une chimiothérapie intensive, en particulier ceux traités par une combinaison de Venetoclax et d’Azacitidine, reste incertaine. Venetoclax est un inhibiteur hautement sélectif de BCL-2, et son utilisation en combinaison avec l’Azacitidine a été approuvée pour le traitement des patients nouvellement diagnostiqués avec une LMA inéligibles à une chimiothérapie intensive. Bien que cette combinaison thérapeutique ait montré des taux élevés de rémission complète et une survie globale (OS) prolongée dans les essais cliniques, la capacité des systèmes de stratification du risque ELN à prédire efficacement le pronostic des patients traités par Venetoclax-Azacitidine reste controversée.

Cette étude vise à évaluer l’applicabilité des systèmes de stratification du risque ELN 2017 et 2022 dans le contexte du traitement par Venetoclax-Azacitidine en analysant les caractéristiques génétiques des patients atteints de LMA, et à développer de nouveaux marqueurs moléculaires pour mieux prédire le pronostic des patients.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Hartmut Döhner et al., provenant de plusieurs institutions internationales renommées, notamment l’hôpital universitaire d’Ulm en Allemagne, l’Université de Pennsylvanie aux États-Unis, et le centre de cancérologie MD Anderson de l’Université du Texas. L’article a été publié le 21 novembre 2024 dans la revue Blood.

Conception et méthodes de l’étude

Population et conception de l’étude

Cette étude est une analyse rétrospective incluant les données de patients provenant de deux essais cliniques (l’essai Viale-A et l’étude de phase 1b). L’essai Viale-A (NCT02993523) est un essai randomisé de phase III, tandis que l’étude de phase 1b (NCT02203773) est une étude ouverte et non randomisée. Tous les patients étaient nouvellement diagnostiqués avec une LMA et inéligibles à une chimiothérapie intensive. Les patients ont reçu un traitement par Venetoclax ou placebo en combinaison avec l’Azacitidine.

Évaluation du risque génétique

L’étude a utilisé les systèmes de stratification du risque ELN 2017 et 2022 pour classer les patients, et a développé de nouveaux marqueurs moléculaires via un algorithme bioinformatique pour différencier le pronostic des patients traités par Venetoclax-Azacitidine. L’étude a analysé 31 marqueurs génétiques et a finalement identifié l’état mutationnel de 4 gènes clés (TP53, FLT3-ITD, NRAS et KRAS) pour diviser les patients en trois groupes : bénéfice élevé, bénéfice intermédiaire et bénéfice faible.

Analyse des données

L’étude a utilisé la méthode de Kaplan-Meier pour évaluer la survie globale (OS) et a calculé les rapports de risque (HR) via le modèle de risques proportionnels de Cox. Les taux de rémission complète (CR/CRi) et de réponse à la maladie résiduelle minimale (MRD) ont également été analysés.

Résultats principaux

Limites de la stratification du risque ELN

L’étude a montré que les systèmes de stratification du risque ELN 2017 et 2022 n’ont pas réussi à différencier efficacement le pronostic des patients traités par Venetoclax-Azacitidine. Bien que Venetoclax-Azacitidine ait surpassé le placebo-Azacitidine dans tous les groupes de risque ELN, le système ELN n’a pas pu prédire efficacement l’OS des patients traités par Venetoclax-Azacitidine.

Développement de nouveaux marqueurs moléculaires

Grâce à un algorithme bioinformatique, l’étude a identifié l’état mutationnel de 4 gènes (TP53, FLT3-ITD, NRAS et KRAS) pour diviser les patients en trois groupes : bénéfice élevé, bénéfice intermédiaire et bénéfice faible. L’OS médian des patients du groupe à bénéfice élevé était de 26,5 mois, celui du groupe à bénéfice intermédiaire de 12,1 mois, et celui du groupe à bénéfice faible de 5,5 mois. Ce nouveau marqueur moléculaire a permis de différencier efficacement le pronostic des patients traités par Venetoclax-Azacitidine.

Caractéristiques cliniques des différents groupes de bénéfice

Les patients du groupe à bénéfice élevé représentaient 52 % des patients traités par Venetoclax-Azacitidine, ceux du groupe à bénéfice intermédiaire 25 %, et ceux du groupe à bénéfice faible 23 %. Le taux de CR/CRi était de 77,2 % dans le groupe à bénéfice élevé, de 59,2 % dans le groupe à bénéfice intermédiaire, et de 47,6 % dans le groupe à bénéfice faible. Les patients du groupe à bénéfice faible étaient principalement porteurs de mutations TP53 et présentaient souvent des anomalies cytogénétiques complexes.

Conclusions et implications

Cette étude a développé pour la première fois un modèle pronostique basé sur l’état mutationnel de 4 gènes pour les patients atteints de LMA traités par Venetoclax-Azacitidine, permettant de différencier efficacement le pronostic des patients. Ce modèle fournit un nouvel outil de stratification du risque pour les patients traités par Venetoclax-Azacitidine, avec une valeur clinique significative.

Points forts de l’étude

1. Limites de la stratification du risque ELN : Les systèmes de stratification du risque ELN 2017 et 2022 n’ont pas réussi à différencier efficacement le pronostic des patients traités par Venetoclax-Azacitidine.
2. Développement de nouveaux marqueurs moléculaires : Le nouveau modèle basé sur les mutations de TP53, FLT3-ITD, NRAS et KRAS a permis de prédire efficacement le pronostic des patients traités par Venetoclax-Azacitidine.
3. Potentiel d’application clinique : Ce modèle fournit un nouvel outil de stratification du risque pour les patients traités par Venetoclax-Azacitidine, facilitant les décisions de traitement individualisées.

Valeur de l’étude

Cette étude fournit un nouvel outil d’évaluation pronostique pour les patients atteints de LMA traités par Venetoclax-Azacitidine, avec une valeur scientifique et clinique significative. Les recherches futures devront valider l’applicabilité de ce modèle dans des ensembles de données indépendants plus larges et explorer davantage les différences d’efficacité du traitement par Venetoclax-Azacitidine dans différents contextes génétiques.