Contexte académique et problématique

Le cancer de la prostate (Prostate Cancer, PCA) est l’une des tumeurs malignes les plus courantes chez les hommes, en particulier aux stades avancés, où les patients reçoivent généralement une thérapie de privation androgénique (Androgen Deprivation Therapy, ADT) comme traitement standard. Cependant, bien que le traitement initial soit efficace, les patients finissent par développer un cancer de la prostate résistant à la castration (Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC), entraînant un échec thérapeutique. Ces dernières années, l’utilisation d’inhibiteurs de signalisation des récepteurs aux androgènes (Androgen Receptor Signaling Inhibitors, ARSIs) de deuxième génération, tels que l’enzalutamide, a considérablement amélioré la survie des patients, mais a également posé de nouveaux défis : certains patients développent une résistance à l’enzalutamide. Des études suggèrent que l’activation du récepteur aux glucocorticoïdes (Glucocorticoid Receptor, GR) pourrait être un mécanisme clé de cette résistance, mais les mécanismes moléculaires précis restent mal compris.

Des recherches antérieures ont montré que le facteur de transcription TBX2 est surexprimé dans le CRPC et pourrait influencer la progression du cancer de la prostate en régulant l’activité des récepteurs aux androgènes (Androgen Receptor, AR) et aux glucocorticoïdes (GR). Cependant, la manière dont TBX2 régule la transition entre AR et GR, et comment cette transition conduit à la résistance à l’enzalutamide, reste une énigme. Cette étude vise à élucider les mécanismes moléculaires de la transition AR-GR induite par TBX2 et à explorer la possibilité d’inverser la résistance à l’enzalutamide en perturbant les interactions protéiques TBX2-GR et TBX2-LSD1.

Source de l’article et informations sur les auteurs

Cet article a été co-écrit par Sayanika Dutta, Hamed Khedmatgozar, Girijesh Kumar Patel et d’autres chercheurs, issus de plusieurs institutions telles que le Texas Tech University Health Sciences Center et la Rutgers School of Health Professions. L’article a été publié en 2024 dans la revue Oncogene, avec le DOI suivant : https://doi.org/10.1038/s41388-024-03252-5.

Processus de recherche et conception expérimentale

1. Relation négative entre TBX2 et AR

L’étude a commencé par une analyse de séquençage d’ARN (RNA-seq) pour examiner l’expression de TBX2 dans les cellules PC3. Les résultats ont montré que l’inhibition de TBX2 augmentait significativement l’expression de l’AR et de ses gènes cibles. Des expériences supplémentaires de PCR quantitative (qRT-PCR) et de Western Blot ont confirmé que l’inhibition de TBX2 entraînait une augmentation significative des niveaux d’ARNm et de protéines de l’AR, tandis que la surexpression de TBX2 réduisait l’expression de l’AR. Ces résultats indiquent une relation négative entre TBX2 et AR.

2. TBX2 réprime directement la transcription de l’AR

Pour vérifier si TBX2 réprime la transcription de l’AR en se liant directement à son promoteur, l’équipe a réalisé des expériences de chromatine immunoprécipitation (ChIP). Les résultats ont montré que TBX2 était significativement enrichi à deux sites du promoteur de l’AR (-82 bp et -3598 bp), indiquant que TBX2 se lie directement au promoteur de l’AR et en réprime la transcription. Des expériences de mutagenèse dirigée (Site-Directed Mutagenesis, SDM) ont confirmé que la mutation des sites de liaison de TBX2 augmentait significativement l’activité transcriptionnelle de l’AR, soutenant ainsi l’hypothèse que TBX2 réprime directement la transcription de l’AR.

3. TBX2 réprime le coactivateur de l’AR, GATA2

GATA2 est un coactivateur clé de la voie de signalisation de l’AR. L’étude a révélé que l’inhibition de TBX2 entraînait une augmentation significative des niveaux d’ARNm et de protéines de GATA2, tandis que la surexpression de TBX2 réduisait l’expression de GATA2. Les expériences de ChIP ont confirmé que TBX2 se lie directement au promoteur de GATA2 et en réprime la transcription. Ces résultats suggèrent que TBX2 réprime indirectement la voie de signalisation de l’AR en inhibant GATA2.

4. Relation positive entre TBX2 et GR

L’étude a également montré que l’inhibition de TBX2 entraînait une diminution de l’expression du GR, tandis que la surexpression de TBX2 augmentait l’expression du GR. Les expériences de ChIP ont révélé que TBX2 se lie directement au promoteur du GR et active sa transcription. De plus, des expériences de co-immunoprécipitation (Co-IP) ont confirmé une interaction protéine-protéine entre TBX2 et GR. Ces résultats indiquent que TBX2 régule positivement l’expression du GR à la fois par activation transcriptionnelle directe et par interaction protéique.

5. La transition AR-GR induite par TBX2 confère une résistance à l’enzalutamide

Grâce à des tests de viabilité cellulaire, l’équipe a découvert que l’inhibition de TBX2 rétablissait la sensibilité des cellules PC3 à l’enzalutamide, tandis que la surexpression de TBX2 réduisait la sensibilité des cellules LNCaP à l’enzalutamide. Des expériences supplémentaires ont montré que l’inactivation du GR rétablissait la sensibilité à l’enzalutamide dans les cellules surexprimant TBX2, tandis que l’agoniste du GR, la dexaméthasone, rétablissait la résistance à l’enzalutamide dans les cellules où TBX2 était inhibé. Ces résultats suggèrent que la transition AR-GR induite par TBX2 est un mécanisme clé de la résistance à l’enzalutamide.

6. SP2509 inverse la résistance en perturbant les interactions TBX2-GR et TBX2-LSD1

L’équipe a découvert que l’inhibiteur de LSD1, SP2509, pouvait perturber les interactions protéiques TBX2-GR et TBX2-LSD1, inversant ainsi la résistance à l’enzalutamide. Des expériences supplémentaires ont montré que SP2509 réduisait significativement les niveaux de protéines TBX2, GR et LSD1, et inhibait la prolifération des cellules surexprimant TBX2. Ces résultats suggèrent que SP2509, en perturbant les interactions TBX2-GR et TBX2-LSD1, offre une nouvelle stratégie thérapeutique potentielle pour le CRPC.

Résultats principaux et conclusions

Cette étude révèle le rôle clé de TBX2 dans le cancer de la prostate, en démontrant qu’il induit une résistance à l’enzalutamide en réprimant l’AR et en activant le GR. Plus précisément, TBX2 réprime directement la transcription de l’AR et de son coactivateur GATA2, tout en activant le GR par liaison directe à son promoteur et par interaction protéique. Cette transition AR-GR conduit à la résistance à l’enzalutamide. De plus, l’étude montre que l’inhibiteur de LSD1, SP2509, peut inverser cette résistance en perturbant les interactions TBX2-GR et TBX2-LSD1, offrant ainsi une nouvelle approche thérapeutique pour le CRPC.

Points forts et signification de l’étude

1. TBX2 comme interrupteur moléculaire : Cette étude est la première à révéler que TBX2 agit comme un interrupteur moléculaire dans la transition AR-GR, éclairant son rôle clé dans la résistance à l’enzalutamide.
2. Double mécanisme de régulation : TBX2 régule l’expression de l’AR et du GR à la fois par régulation transcriptionnelle directe et par interaction protéique, fournissant de nouvelles perspectives mécanistiques.
3. Rôle unique de SP2509 : SP2509, en plus d’inhiber la fonction déméthylase de LSD1, perturbe les interactions TBX2-GR et TBX2-LSD1, offrant une nouvelle cible thérapeutique pour le CRPC.
4. Pertinence clinique : Les résultats sont validés dans plusieurs cohortes de patients atteints de cancer de la prostate, suggérant que les relations d’activité transcriptionnelle entre TBX2, AR et GR pourraient servir de marqueurs prédictifs de la résistance à l’enzalutamide.

Conclusion

Cette étude révèle non seulement le rôle central de la transition AR-GR induite par TBX2 dans la résistance au cancer de la prostate, mais propose également une nouvelle stratégie thérapeutique basée sur la perturbation des interactions TBX2-GR et TBX2-LSD1. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement du CRPC, avec des implications scientifiques et cliniques importantes.