L’interaction SIRT5-JIP4 favorise l’ostéoclastogenèse en modulant la transduction du signal induit par RANKL

Contexte de la recherche

L’ostéoporose est une maladie osseuse courante caractérisée par une diminution de la densité osseuse et une détérioration de la microstructure osseuse, ce qui augmente le risque de fractures. Les ostéoclastes, cellules responsables de la résorption osseuse, jouent un rôle clé dans les maladies osseuses telles que l’ostéoporose lorsque leur activité est excessive. La différenciation et la fonction des ostéoclastes sont régulées par plusieurs voies de signalisation, parmi lesquelles la voie RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand) est particulièrement importante. En se liant au récepteur RANK, RANKL active les voies de signalisation en aval, telles que TRAF6, NF-κB et MAPK, régulant ainsi la différenciation et la fonction des ostéoclastes. Cependant, les mécanismes moléculaires précis de la transduction du signal RANKL ne sont pas encore entièrement élucidés.

Ces dernières années, des études ont montré que SIRT5, une désacétylase dépendante du NAD+, joue un rôle important dans divers processus de différenciation cellulaire. SIRT5 est principalement localisée dans la matrice mitochondriale, où elle régule le métabolisme énergétique cellulaire en modulant l’activité des enzymes métaboliques mitochondriales. Étant donné que la différenciation des ostéoclastes est un processus à forte consommation d’énergie, SIRT5 pourrait jouer un rôle clé dans l’ostéoclastogenèse. Cependant, la fonction précise de SIRT5 dans la différenciation des ostéoclastes et ses mécanismes moléculaires n’ont pas encore été approfondis.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Kecheng Zhu, Chunxiang Sheng et leurs collaborateurs, issus de l’Institut des maladies endocriniennes et métaboliques de l’Hôpital Ruijin, affilié à l’École de médecine de l’Université Jiao Tong de Shanghai. L’article a été publié en 2025 dans la revue Cell Communication and Signaling, sous le titre “The SIRT5-JIP4 interaction promotes osteoclastogenesis by modulating RANKL-induced signaling transduction”.

Déroulement et résultats de la recherche

1. Rôle de SIRT5 dans la différenciation des ostéoclastes

L’étude a d’abord examiné l’effet de SIRT5 sur la masse osseuse et la résistance osseuse en utilisant un modèle de souris knock-out pour SIRT5 (SIRT5−/−). L’analyse par micro-CT a révélé que les souris knock-out pour SIRT5 présentaient une augmentation significative de la masse osseuse et de la résistance osseuse, en particulier une densité minérale osseuse volumique trabéculaire (trabecular bone volume density, vBMD) et une épaisseur corticale (cortical thickness, Ct.Th) accrues. Des tests biomécaniques ont confirmé que les os des souris knock-out pour SIRT5 étaient plus résistants à la fracture.

Pour déterminer l’impact de l’absence de SIRT5 sur le métabolisme osseux, les chercheurs ont mesuré les marqueurs du remodelage osseux dans le sérum. Les résultats ont montré que les niveaux de CTX-I (C-terminal telopeptide of type I collagen), un marqueur de la résorption osseuse, étaient significativement réduits chez les souris knock-out pour SIRT5, tandis que les niveaux des marqueurs de formation osseuse, PINP (N-terminal propeptide of type I procollagen) et OCN (osteocalcin), restaient inchangés. Cela suggère que l’augmentation de la masse osseuse chez les souris knock-out pour SIRT5 est principalement due à une inhibition de la résorption osseuse plutôt qu’à une stimulation de la formation osseuse.

2. Mécanismes moléculaires de la régulation de la différenciation des ostéoclastes par SIRT5

Pour approfondir le rôle de SIRT5 dans la différenciation des ostéoclastes, les chercheurs ont isolé des macrophages dérivés de la moelle osseuse (bone marrow-derived macrophages, BMDMs) de souris et les ont différenciés en ostéoclastes en présence de RANKL. Ils ont constaté que l’expression de SIRT5 augmentait significativement au cours de la différenciation des ostéoclastes. En utilisant la technique d’interférence ARN pour réduire l’expression de SIRT5, ils ont observé une diminution marquée de l’expression des gènes liés à la différenciation des ostéoclastes (tels que NFATc1, MITF, DC-STAMP, OC-STAMP, TRAP et CTSK), ainsi qu’une réduction du nombre d’ostéoclastes multinucléés TRAP-positifs. À l’inverse, la surexpression de SIRT5 a significativement favorisé la différenciation des ostéoclastes.

3. Interaction entre SIRT5 et JIP4

Pour élucider les mécanismes moléculaires par lesquels SIRT5 régule la différenciation des ostéoclastes, les chercheurs ont identifié les protéines interagissant avec SIRT5 par co-immunoprécipitation (co-IP) et spectrométrie de masse (mass spectrometry, MS). Les résultats ont montré que SIRT5 interagit avec JIP4 (JNK-interacting protein 4) dans le cytoplasme. JIP4 est une protéine d’échafaudage qui régule l’activation de la voie de signalisation MAPK. L’étude a révélé que SIRT5, en interagissant avec JIP4, favorise la phosphorylation de p38 et JNK induite par RANKL, régulant ainsi la différenciation des ostéoclastes.

4. Potentiel thérapeutique de SIRT5 dans le traitement de l’ostéoporose

Pour valider le potentiel thérapeutique de SIRT5 dans le traitement de l’ostéoporose, les chercheurs ont traité des souris ovariectomisées (ovariectomized, OVX) avec l’inhibiteur de SIRT5, NRD167. Les résultats ont montré que NRD167 améliorait significativement la perte de masse osseuse chez les souris OVX et réduisait les niveaux sériques de CTX-I. Cela suggère que l’inhibition de l’activité de SIRT5 pourrait constituer une stratégie efficace pour traiter l’ostéoporose.

Conclusions et implications

Cette étude révèle pour la première fois le rôle clé de SIRT5 dans la différenciation des ostéoclastes et élucide les mécanismes moléculaires par lesquels SIRT5 régule la voie de signalisation RANKL via son interaction avec JIP4. Les résultats indiquent que l’axe SIRT5-JIP4 est un nouveau régulateur positif de la différenciation des ostéoclastes, et que le ciblage de cet axe pourrait offrir une nouvelle stratégie pour le traitement de l’ostéoporose.

Points forts de la recherche

1. Rôle clé de SIRT5 dans la différenciation des ostéoclastes : L’étude est la première à mettre en évidence l’importance de SIRT5 dans la différenciation des ostéoclastes, comblant ainsi une lacune dans ce domaine de recherche.
2. Interaction entre SIRT5 et JIP4 : L’étude montre que SIRT5 régule la voie de signalisation MAPK en interagissant avec JIP4, offrant de nouvelles perspectives sur les mécanismes moléculaires de la différenciation des ostéoclastes.
3. Potentiel thérapeutique des inhibiteurs de SIRT5 : L’étude démontre le potentiel thérapeutique de l’inhibiteur de SIRT5, NRD167, dans le traitement de l’ostéoporose, fournissant une base théorique pour le développement de nouveaux médicaments.

Autres informations pertinentes

L’étude a également révélé que SIRT5 influence la différenciation des ostéoclastes en régulant le métabolisme énergétique mitochondrial. La réduction de l’expression de SIRT5 entraîne une diminution du métabolisme basal mitochondrial et de la production d’ATP, tandis que la surexpression de SIRT5 améliore significativement le métabolisme énergétique mitochondrial. Cela suggère que SIRT5 agit non seulement en régulant les voies de signalisation, mais aussi en modulant le métabolisme énergétique pour influencer la fonction cellulaire.

Cette étude offre de nouvelles perspectives sur les mécanismes moléculaires de la différenciation des ostéoclastes et propose une nouvelle cible potentielle pour le traitement de l’ostéoporose.