Le signal TSH/TSHR favorise l’épuisement des cellules CD8+ T et l’évasion immunitaire dans le cancer colorectal

Contexte

Le cancer colorectal (Colorectal Cancer, CRC) est l’une des tumeurs malignes les plus fréquentes et les plus mortelles dans le monde. Bien que la thérapie par blocage des points de contrôle immunitaire (Immune Checkpoint Blockade, ICB) ait montré des résultats significatifs chez certains patients, la majorité des patients, en particulier ceux atteints de cancer colorectal de type microsatellite stable (Microsatellite Stable, MSS), répondent mal à l’ICB. L’épuisement fonctionnel des cellules CD8+ T dans le microenvironnement tumoral (Tumor Microenvironment, TME) est une raison majeure de l’évasion immunitaire et de la résistance à l’immunothérapie. Bien que des études antérieures aient montré que des hormones comme la leptine, les hormones stéroïdiennes et les glucocorticoïdes influencent la fonction des cellules T, le mécanisme par lequel l’hormone thyréostimulante (Thyroid Stimulating Hormone, TSH) et son récepteur (Thyroid Stimulating Hormone Receptor, TSHR) contribuent à l’épuisement des cellules CD8+ T et à l’évasion immunitaire tumorale reste mal compris.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Sisi Zeng, Huiling Hu, Zhiyang Li et plusieurs autres auteurs du département de pathologie de l’hôpital Nanfang de l’Université médicale du Sud, et a été publié le 13 août 2024 dans la revue Cancer Communications. Cette recherche a été soutenue par le Programme national clé de recherche et développement de Chine, la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine et la Fondation des sciences naturelles de la province du Guangdong.

Méthodologie et résultats

1. Expression de TSHR dans le cancer colorectal

L’étude a d’abord examiné l’expression de TSHR dans les tissus de cancer colorectal par immunohistochimie (IHC) et immunofluorescence. Les résultats ont montré que TSHR était fortement exprimé dans les cellules tumorales et les cellules stromales tumorales, mais faiblement exprimé dans les cellules épithéliales intestinales normales et les cellules stromales. De plus, l’expression de TSHR était positivement corrélée avec le stade TNM de la tumeur, les métastases lymphatiques et les métastases à distance.

2. Expression et fonction de TSHR dans les cellules CD8+ T

En utilisant la cytométrie en flux et l’immunofluorescence, l’étude a révélé que TSHR était fortement exprimé dans les cellules CD8+ T des tissus de cancer colorectal, mais faiblement exprimé dans les cellules CD4+ T. Des expériences fonctionnelles supplémentaires ont montré que la suppression de TSHR réduisait significativement l’expression des molécules immunosuppressives PD-1 et TIM3 dans les cellules CD8+ T, tout en augmentant la production des cytokines inflammatoires TNFα et IFNγ. À l’inverse, la surexpression de TSHR augmentait l’expression de PD-1 et CTLA4.

3. Le signal TSH/TSHR favorise l’épuisement des cellules CD8+ T via la voie PKA/CREB

L’analyse par séquençage d’ARN (RNA-seq) a montré que dans les cellules CD8+ T dépourvues de TSHR, les gènes associés à l’épuisement des cellules T (comme IL-10, CTLA4, PDCD1, HAVCR2) étaient significativement réduits, tandis que les gènes liés à la fonction effectrice des cellules T (comme IL-2, TNF) étaient significativement augmentés. Des études mécanistiques supplémentaires ont révélé que le signal TSH/TSHR activait la voie PKA/CREB, régulant directement la transcription de PD-1 et TIM3.

4. La suppression de TSHR renforce l’immunité antitumorale

Dans des modèles murins, la suppression de TSHR a significativement inhibé la croissance du cancer colorectal, et cet effet dépendait des cellules CD8+ T. Les cellules CD8+ T dépourvues de TSHR ont montré une activité antitumorale accrue dans le microenvironnement tumoral, avec une production plus élevée de TNFα et IFNγ et une expression réduite de PD-1 et TIM3.

5. Les cellules cancéreuses colorectales transmettent la protéine TSHR via des exosomes

L’étude a révélé que les cellules cancéreuses colorectales transmettaient la protéine TSHR aux cellules CD8+ T via des exosomes, augmentant ainsi l’expression de TSHR dans les cellules CD8+ T. Ce processus se faisait principalement par endocytose médiée par la clathrine et endocytose médiée par les caveoles.

Conclusions et implications

Cette étude a mis en lumière le mécanisme par lequel le signal TSH/TSHR favorise l’épuisement des cellules CD8+ T et l’évasion immunitaire dans le cancer colorectal, et a proposé TSHR comme une cible potentielle pour la prédiction et le traitement immunothérapeutique du cancer colorectal. Les résultats montrent que la surexpression de TSHR dans les cellules cancéreuses colorectales et les cellules CD8+ T favorise l’épuisement fonctionnel des cellules CD8+ T via la voie PKA/CREB, tandis que la suppression de TSHR renforce significativement l’activité antitumorale des cellules CD8+ T. De plus, la découverte que les cellules cancéreuses colorectales transmettent la protéine TSHR via des exosomes offre de nouvelles perspectives sur la communication intercellulaire dans le microenvironnement tumoral.

Points forts de l’étude

1. Première démonstration du mécanisme par lequel le signal TSH/TSHR favorise l’épuisement des cellules CD8+ T dans le cancer colorectal, offrant une nouvelle perspective sur la compréhension de l’évasion immunitaire tumorale.
2. Découverte du mécanisme de transmission de la protéine TSHR par les exosomes des cellules cancéreuses colorectales, ouvrant de nouvelles voies de recherche sur la communication intercellulaire dans le microenvironnement tumoral.
3. Proposition de TSHR comme cible potentielle pour la prédiction et le traitement immunothérapeutique du cancer colorectal, fournissant une base théorique pour le développement de nouvelles stratégies d’immunothérapie.

Autres informations pertinentes

L’étude a également utilisé l’analyse bioinformatique pour montrer que l’expression de TSHR était positivement corrélée avec les gènes marqueurs de l’épuisement des cellules T (comme HAVCR2, PDCD1, CTLA4), soutenant davantage le rôle de TSHR dans l’épuisement des cellules CD8+ T. De plus, l’étude a validé la fonction de TSHR dans le cancer colorectal à l’aide de modèles murins, jetant les bases pour des recherches cliniques ultérieures. Cette recherche approfondit notre compréhension des mécanismes d’évasion immunitaire dans le cancer colorectal et fournit des bases théoriques et expérimentales essentielles pour le développement de nouvelles stratégies d’immunothérapie.