L'infection par le virus d'Epstein-Barr exacerbe la colite ulcéreuse en induisant la pyroptose des macrophages via la régulation positive de la glycolyse

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Virus d'Epstein-Barr colite ulcéreuse macrophages pyroptose glycolyse

Contexte académique

La colite ulcéreuse (Ulcerative Colitis, UC) est une maladie inflammatoire chronique de l’intestin caractérisée par une inflammation récurrente et la formation d’ulcères sur la muqueuse du côlon. Actuellement, le traitement de l’UC repose principalement sur des médicaments immunosuppresseurs, tels que les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et les biologiques. Cependant, les propriétés immunosuppressives de ces médicaments augmentent le risque d’infections opportunistes chez les patients, y compris le virus d’Epstein-Barr (Epstein-Barr Virus, EBV). Des études antérieures ont montré que l’infection par l’EBV est associée aux symptômes cliniques de l’UC, à la réponse au traitement, au besoin d’intervention chirurgicale et à un risque accru de lymphome. Cependant, les recherches existantes se concentrent principalement sur les associations épidémiologiques et cliniques entre l’EBV et l’UC, et les mécanismes par lesquels l’EBV exacerbe la colite restent mal compris.

Les macrophages jouent un rôle clé dans la pathogenèse de l’UC, et la pyroptose est un mode de mort cellulaire programmée régulé par les inflammasomes, étroitement lié à l’amplification de la réponse inflammatoire. La glycolyse, en tant que voie centrale du métabolisme énergétique, joue un rôle crucial non seulement dans la production d’énergie, mais aussi dans la régulation des fonctions des cellules immunitaires. Ces dernières années, des études ont montré que la glycolyse est significativement régulée à la hausse dans les maladies inflammatoires et pourrait exacerber la réponse inflammatoire en activant la pyroptose des macrophages. Cependant, il reste une énigme de savoir si l’infection par l’EBV exacerbe l’inflammation de l’UC en induisant la pyroptose des macrophages via la glycolyse.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Chunxiang Ma, Kexin Chen, Lili Li et leurs collaborateurs, issus du Département de gastroentérologie de l’Hôpital de l’Ouest de Chine de l’Université du Sichuan, du Centre des maladies inflammatoires de l’intestin et du Centre des sciences frontalières pour les réseaux moléculaires liés aux maladies. L’article a été publié le 21 janvier 2025 dans la revue Precision Clinical Medicine, sous le titre “Epstein–Barr Virus Infection Exacerbates Ulcerative Colitis by Driving Macrophage Pyroptosis via the Upregulation of Glycolysis”.

Processus et résultats de la recherche

1. Analyse des échantillons cliniques et étude de la corrélation avec l’infection par l’EBV

L’étude a d’abord collecté des échantillons de muqueuse colique de patients atteints d’UC et a détecté l’infection par l’EBV à l’aide de la technique d’hybridation in situ de l’ARN codé par l’EBV (EBER-ISH). Les résultats ont montré que l’expression des marqueurs de pyroptose des macrophages (IL-18, IL-1β, GSDMD) était significativement plus élevée dans les tissus coliques des patients UC positifs pour l’EBV que chez les patients négatifs pour l’EBV. De plus, une analyse de corrélation de Pearson a révélé que l’expression des marqueurs de pyroptose des macrophages était positivement corrélée aux indicateurs d’activité clinique de la maladie chez les patients UC (tels que le nombre de plaquettes, la protéine C-réactive, etc.). Ces résultats indiquent que l’infection par l’EBV est étroitement liée à l’activation de la pyroptose des macrophages chez les patients UC, et que cette activation est associée à la gravité de la maladie.

2. Validation de l’impact de l’infection par l’EBV sur la colite dans un modèle murin

Pour approfondir la validation de l’impact de l’infection par l’EBV sur la colite, l’équipe de recherche a utilisé le virus murin de l’herpès gamma 68 (MHV-68) pour simuler l’infection par l’EBV, en combinaison avec un modèle de colite induite par le sulfate de dextran sodique (DSS). Les résultats ont montré que l’infection par le MHV-68 exacerbait significativement la colite induite par le DSS, se manifestant par une augmentation de l’infiltration de cellules inflammatoires dans les tissus coliques et une aggravation des lésions muqueuses. Parallèlement, l’infection par le MHV-68 a régulé à la hausse l’expression des molécules liées à la pyroptose (NLRP3, IL-1β, GSDMD, IL-18) dans les tissus coliques et les macrophages péritonéaux. Ces résultats soutiennent davantage l’hypothèse selon laquelle l’infection par l’EBV exacerbe la colite en activant la pyroptose des macrophages.

3. Expériences in vitro pour valider l’effet direct de l’EBV sur la pyroptose des macrophages

L’équipe de recherche a utilisé des cellules de leucémie monocytaire humaine (THP-1) et des macrophages dérivés de la moelle osseuse de souris (BMDMs) pour des expériences in vitro, stimulées respectivement par l’EBV et le MHV-68. Les résultats ont montré que l’EBV et le MHV-68 pouvaient tous deux induire directement la pyroptose des macrophages, comme en témoigne la régulation à la hausse de l’expression des molécules liées à la pyroptose (NLRP3, IL-1β, GSDMD, IL-18). De plus, l’EBV et le MHV-68 ont également favorisé la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-6) par les macrophages, tout en inhibant l’expression de la cytokine anti-inflammatoire IL-10. Ces résultats indiquent que l’infection par l’EBV amplifie la réponse inflammatoire en activant directement la pyroptose des macrophages.

4. Rôle de la glycolyse dans la pyroptose des macrophages induite par l’EBV

Pour explorer le rôle de la glycolyse dans la pyroptose des macrophages induite par l’EBV, l’équipe de recherche a examiné l’expression des gènes liés à la glycolyse (GLUT1, PFKFB3, HIF, etc.) dans les macrophages péritonéaux de souris infectées par le MHV-68. Les résultats ont montré que l’infection par le MHV-68 régulait significativement à la hausse l’expression des gènes liés à la glycolyse. De plus, les expériences in vitro ont montré que l’inhibiteur de la glycolyse, le 2-désoxy-D-glucose (2-DG), pouvait inhiber la pyroptose des macrophages induite par le MHV-68. Ces résultats révèlent le rôle clé de la glycolyse dans la pyroptose des macrophages induite par l’EBV.

Conclusions et implications de la recherche

Cette étude montre que l’infection par l’EBV exacerbe la réponse inflammatoire de l’UC en induisant la pyroptose des macrophages via la régulation à la hausse de la glycolyse. Cette découverte révèle non seulement un nouveau mécanisme de l’infection par l’EBV dans la pathogenèse de l’UC, mais offre également une nouvelle cible potentielle pour le traitement de l’UC. L’inhibition de la glycolyse ou de la pyroptose des macrophages pourrait contribuer à atténuer l’inflammation intestinale associée à l’EBV.

Points forts de la recherche

  1. Innovation mécanistique : Première étude à révéler que l’infection par l’EBV exacerbe l’inflammation de l’UC en induisant la pyroptose des macrophages via la glycolyse.
  2. Innovation du modèle : Utilisation du MHV-68 pour simuler l’infection par l’EBV, fournissant un modèle animal fiable pour étudier le rôle de l’EBV dans l’UC.
  3. Potentiel thérapeutique : L’étude montre que les inhibiteurs de la glycolyse peuvent inhiber la pyroptose des macrophages induite par l’EBV, ouvrant de nouvelles perspectives pour le traitement de l’UC.

Autres informations utiles

L’équipe de recherche a également souligné que les études futures devraient explorer l’impact de l’infection par l’EBV sur d’autres cellules immunitaires (telles que les neutrophiles et les lymphocytes) afin de comprendre de manière exhaustive le rôle de l’EBV dans la pathogenèse de l’UC. De plus, l’utilisation de macrophages humains primaires (tels que les cellules CD14+) pour la validation permettrait de confirmer davantage le rôle de l’EBV dans l’induction de la pyroptose des macrophages.

Grâce à cette recherche, nous avons non seulement approfondi notre compréhension du rôle de l’infection par l’EBV dans l’UC, mais nous avons également fourni une base scientifique pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ces résultats jettent des bases importantes pour les futures recherches cliniques et les pratiques thérapeutiques.