Dysbiose du microbiome, recrutement des neutrophiles et transition mésenchymateuse des cellules mésothéliales favorisent la métastase péritonéale du cancer colorectal

Contexte

Le cancer colorectal (CRC) est l’une des tumeurs malignes les plus fréquentes et les plus mortelles dans le monde. Selon les statistiques, environ 1,87 million de nouveaux cas de cancer colorectal ont été diagnostiqués dans le monde en 2020, dont 915 000 décès. La métastase péritonéale (PM) du cancer colorectal est l’une des voies de métastase les plus courantes, environ 5 % des patients présentant une métastase péritonéale lors de la première intervention chirurgicale, avec un pronostic très défavorable, la survie médiane des patients non traités n’étant que de 5 mois. Actuellement, la cytoréduction chirurgicale associée à la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale est le seul traitement potentiellement curatif, mais le taux de récidive atteint 50 à 90 %. Par conséquent, une compréhension approfondie des mécanismes pathobiologiques de la métastase péritonéale et la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques sont devenues des besoins urgents dans la recherche actuelle.

Ces dernières années, le développement rapide de la technologie de séquençage d’ARN monocellulaire (scRNA-seq) a fourni une opportunité sans précédent pour étudier l’hétérogénéité du microenvironnement tumoral (TME). Grâce à cette technologie, les chercheurs peuvent analyser de manière exhaustive la composition cellulaire des tumeurs et de leurs métastases, révélant les mécanismes clés de la progression et de la métastase tumorales. Cette étude vise à explorer les mécanismes moléculaires de la métastase péritonéale du cancer colorectal en utilisant la technologie scRNA-seq, combinée à des expériences fonctionnelles, en particulier le rôle de la dysbiose du microbiome, du recrutement des neutrophiles et de la transition mésenchymateuse des cellules mésothéliales.

Source de l’article

Cet article a été réalisé par une équipe de recherche composée de membres de l’hôpital du cancer de l’université Fudan, de l’université de Pékin, du City of Hope Comprehensive Cancer Center et d’autres institutions. Les principaux auteurs incluent Qingguo Li, Yiwei Xiao, Lingyu Han, et al. L’article a été publié en mars 2025 dans la revue Nature Cancer, sous le titre “Microbiome dysbiosis, neutrophil recruitment and mesenchymal transition of mesothelial cells promotes peritoneal metastasis of colorectal cancer”.

Processus et résultats de la recherche

1. Le séquençage d’ARN monocellulaire révèle l’atlas cellulaire du cancer colorectal et de la métastase péritonéale

L’équipe de recherche a d’abord effectué un séquençage d’ARN monocellulaire sur 12 patients atteints de cancer colorectal non traités, analysant un total de 48 échantillons appariés, comprenant des tumeurs colorectales primaires, des métastases péritonéales, des métastases hépatiques et leurs tissus normaux adjacents. Grâce à la technologie 10x Genomics, l’équipe a obtenu des données transcriptomiques de haute qualité pour 316 069 cellules individuelles et a construit un atlas monocellulaire du cancer colorectal et de la métastase péritonéale.

Les cellules ont été classées en huit catégories principales : cellules épithéliales, lymphocytes T/NK, cellules B, cellules plasmatiques, cellules myéloïdes, neutrophiles, mastocytes et cellules stromales. Une subdivision plus poussée a révélé plusieurs sous-populations cellulaires, y compris différents sous-types de neutrophiles, macrophages, fibroblastes, etc. Par une analyse comparative, l’équipe a découvert que les cellules stromales étaient significativement augmentées dans les métastases péritonéales, tandis que les mastocytes et les neutrophiles étaient relativement réduits.

2. Distribution différentielle des neutrophiles dans le cancer colorectal et la métastase péritonéale

L’équipe de recherche a découvert que les neutrophiles étaient significativement enrichis dans le microenvironnement du cancer colorectal, mais significativement réduits dans les métastases péritonéales. Grâce à l’analyse des réseaux d’interactions récepteur-ligand, l’équipe a révélé le mécanisme principal du recrutement des neutrophiles dans le cancer colorectal : les cellules épithéliales, endothéliales, les fibroblastes, etc., expriment des chimiokines telles que CXCL1/2/3/6/8, attirant les neutrophiles CXCR2/4+. De plus, les neutrophiles dans le microenvironnement du cancer colorectal surexpriment NLPR3, suggérant qu’ils pourraient être recrutés en détectant une infection bactérienne.

Grâce à la technique d’hybridation fluorescente in situ (FISH), l’équipe a confirmé la présence d’une infiltration bactérienne importante dans les tissus du cancer colorectal, et que la dysbiose du microbiome intestinal était étroitement liée au recrutement des neutrophiles. Des expériences fonctionnelles supplémentaires ont montré que les neutrophiles dans le cancer colorectal avaient un phénotype pro-tumoral, tandis que les neutrophiles dans les métastases péritonéales présentaient des caractéristiques anti-tumorales.

3. Le rôle de la transition mésenchymateuse des cellules mésothéliales dans la métastase péritonéale

L’équipe de recherche a découvert que les cellules malignes dans les métastases péritonéales présentaient des caractéristiques significatives de transition mésenchymateuse, et que cela était étroitement lié à la transition mésenchymateuse des cellules mésothéliales (MMT). Grâce au séquençage d’ARN monocellulaire et à des expériences fonctionnelles, l’équipe a confirmé que les cellules mésothéliales se transformaient en fibroblastes au cours du processus de métastase péritonéale, favorisant l’invasion et la métastase des cellules tumorales.

En outre, l’équipe a découvert que la transition mésenchymateuse des cellules mésothéliales était étroitement liée à l’interaction directe avec les cellules tumorales. Grâce à des expériences de co-culture, l’équipe a confirmé le phénomène de co-transition des cellules mésothéliales et des cellules tumorales, et a révélé les mécanismes moléculaires sous-jacents.

4. Le potentiel de l’anticorps anti-mésothéline pour inhiber la métastase péritonéale

Sur la base du rôle clé de la transition mésenchymateuse des cellules mésothéliales dans la métastase péritonéale, l’équipe de recherche a exploré le potentiel thérapeutique de l’anticorps anti-mésothéline (anti-MSLN). Grâce à des expériences in vitro et in vivo, l’équipe a confirmé que l’anticorps anti-mésothéline pouvait significativement inhiber la transition mésenchymateuse des cellules mésothéliales et empêcher efficacement la progression de la métastase péritonéale.

Conclusions et signification de la recherche

Cette étude, en utilisant la technologie de séquençage d’ARN monocellulaire combinée à des expériences fonctionnelles, a révélé les mécanismes moléculaires de la métastase péritonéale du cancer colorectal, en particulier le rôle clé de la dysbiose du microbiome, du recrutement des neutrophiles et de la transition mésenchymateuse des cellules mésothéliales. Les résultats montrent que les neutrophiles dans le cancer colorectal ont un phénotype pro-tumoral, tandis que les neutrophiles dans les métastases péritonéales présentent des caractéristiques anti-tumorales. En outre, la transition mésenchymateuse des cellules mésothéliales joue un rôle important dans la métastase péritonéale, et l’anticorps anti-mésothéline peut efficacement inhiber la progression de la métastase péritonéale.

La valeur scientifique de cette étude réside dans l’analyse approfondie des mécanismes moléculaires de la métastase péritonéale du cancer colorectal, fournissant une base théorique pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. En outre, cette étude propose des stratégies potentielles pour traiter les tumeurs par l’ingénierie des neutrophiles et le ciblage de la transition mésenchymateuse des cellules mésothéliales, offrant des perspectives cliniques importantes.

Points forts de la recherche

1. Le séquençage d’ARN monocellulaire révèle l’atlas cellulaire du cancer colorectal et de la métastase péritonéale : Grâce à un séquençage d’ARN monocellulaire à grande échelle, l’équipe de recherche a construit un atlas monocellulaire du cancer colorectal et de la métastase péritonéale, révélant l’hétérogénéité du microenvironnement tumoral.
2. Distribution différentielle des neutrophiles dans le cancer colorectal et la métastase péritonéale : L’équipe de recherche a découvert que les neutrophiles dans le cancer colorectal ont un phénotype pro-tumoral, tandis que les neutrophiles dans les métastases péritonéales présentent des caractéristiques anti-tumorales, révélant le double rôle des neutrophiles dans la progression tumorale.
3. Le rôle clé de la transition mésenchymateuse des cellules mésothéliales dans la métastase péritonéale : L’équipe de recherche a confirmé que les cellules mésothéliales se transforment en fibroblastes au cours du processus de métastase péritonéale, favorisant l’invasion et la métastase des cellules tumorales, offrant une nouvelle perspective pour comprendre les mécanismes de la métastase péritonéale.
4. Le potentiel de l’anticorps anti-mésothéline pour inhiber la métastase péritonéale : Grâce à des expériences in vitro et in vivo, l’équipe de recherche a confirmé que l’anticorps anti-mésothéline peut significativement inhiber la progression de la métastase péritonéale, fournissant une base expérimentale pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Autres informations utiles

Cette étude a également révélé que la dysbiose du microbiome intestinal dans le cancer colorectal est étroitement liée au recrutement des neutrophiles, suggérant le rôle important du microbiome dans la progression tumorale. En outre, l’équipe de recherche a proposé des stratégies potentielles pour traiter les tumeurs par l’ingénierie des neutrophiles, offrant de nouvelles idées pour l’immunothérapie des tumeurs.

Cette étude, grâce à une conception expérimentale multiniveau et une analyse approfondie des données, a révélé les mécanismes moléculaires de la métastase péritonéale du cancer colorectal, fournissant une base théorique et un soutien expérimental importants pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.