Étude basée sur un modèle électromécanique des effets posologiques de la ranolazine dans le traitement des cardiomyocytes HCM défaillants

La cardiomyopathie hypertrophique (Hypertrophic Cardiomyopathy, HCM) est une maladie cardiaque héréditaire courante, touchant environ 1 personne sur 500 dans le monde. La principale caractéristique de l’HCM est l’hypertrophie asymétrique du myocarde. Dans les premiers stades, elle peut se manifester par une contraction hyperdynamique du ventricule gauche (Left Ventricle, LV), mais avec la progression de la maladie, les patients peuvent développer des complications telles que l’obstruction de la voie de sortie du ventricule gauche, le pontage myocardique et les arythmies, conduisant finalement à une détérioration de la fonction cardiaque et à une insuffisance cardiaque (Heart Failure, HF). En particulier, les jeunes patients présentent un risque élevé de progression vers l’insuffisance cardiaque, avec environ 42 à 52 % des patients développant une insuffisance cardiaque avant l’âge de 60 ans. Par conséquent, la recherche de traitements efficaces est cruciale pour améliorer la qualité de vie et le pronostic des patients atteints d’HCM.

Le Ranolazine est un médicament couramment utilisé pour traiter l’angine de poitrine et les arythmies, et il a récemment été découvert qu’il possède un potentiel thérapeutique pour les patients atteints d’HCM et d’insuffisance cardiaque. Des études ont montré que le Ranolazine, en inhibant le courant sodique tardif (Late Sodium Current, INaL) dans les cardiomyocytes, peut atténuer les anomalies électrophysiologiques et les arythmies, améliorant ainsi la fonction cardiaque. Cependant, les recherches sur les réponses électromécaniques des cardiomyocytes défaillants dans l’HCM et les effets de dosage du Ranolazine restent insuffisantes. En particulier, la dose optimale de Ranolazine pour les patients présentant différents degrés d’insuffisance cardiaque n’a pas encore été déterminée. Pour combler cette lacune, les chercheurs ont utilisé un modèle informatique pour étudier systématiquement les caractéristiques électromécaniques des cardiomyocytes défaillants dans l’HCM et les effets de dosage du Ranolazine.

Source de l’étude

Cette étude a été menée par Taiwei Liu, Mi Zhou et Fuyou Liang, respectivement affiliés à la Shanghai Jiao Tong University School of Ocean and Civil Engineering, à l’Hôpital Ruijin de l’École de Médecine de l’Université Jiao Tong de Shanghai et au State Key Laboratory of Ocean Engineering de l’Université Jiao Tong de Shanghai. L’article de recherche a été publié le 16 janvier 2025 dans la revue Cellular and Molecular Bioengineering, sous le titre An Electromechanical Model-Based Study on the Dosage Effects of Ranolazine in Treating Failing HCM Cardiomyocyte.

Processus de l’étude

1. Construction du modèle informatique

L’équipe de recherche a développé un modèle adapté aux cardiomyocytes défaillants dans l’HCM, basé sur un modèle électromécanique existant des cardiomyocytes du ventricule gauche. Ce modèle comprend quatre sous-modèles décrivant respectivement les activités électrophysiologiques des cardiomyocytes, le transport des ions et des molécules, le couplage excitation-contraction et les propriétés mécaniques passives. Chaque sous-modèle est décrit par des équations différentielles ordinaires (Ordinary Differential Equations, ODEs) ou des équations différentielles partielles (Partial Differential Equations, PDEs).

• Sous-modèle électrophysiologique : Décrit les courants ioniques transmembranaires des cardiomyocytes, en particulier les courants anormaux associés à l’HCM et à l’insuffisance cardiaque, tels que l’INaL et le courant calcique de type L (ICaL).
• Sous-modèle de transport ionique : Simule le transport transmembranaire des ions sodium, potassium et chlore, assurant l’homéostasie ionique intracellulaire.
• Sous-modèle de couplage excitation-contraction : Relie les signaux électriques à la force de contraction des cardiomyocytes via un modèle de dynamique des ponts croisés (Cross-Bridge, XB).
• Sous-modèle des propriétés mécaniques passives : Décrit le comportement viscoélastique hyperélastique des cardiomyocytes, en utilisant un modèle viscoélastique quasi-linéaire (Quasi-Linear Viscoelastic, QLV) et un modèle de Holzapfel-Gasser-Ogden (HGO).

2. Calibration des paramètres du modèle

L’équipe de recherche a calibré les paramètres du modèle en fonction des données de la littérature pour simuler différents degrés de sévérité de l’insuffisance cardiaque et les changements des canaux ioniques après traitement par Ranolazine. Les paramètres clés incluent la conductance du canal INaL (gNaL), l’intensité du courant d’échange sodium-calcium (INCX) et les paramètres liés au traitement du calcium intracellulaire.

3. Simulation numérique et analyse des données

L’équipe de recherche a effectué de nombreuses simulations numériques pour modéliser le comportement électromécanique des cardiomyocytes défaillants dans l’HCM sous différents dosages de Ranolazine. Chaque simulation comprenait 1000 cycles cardiaques de contraction isométrique et 10 cycles cardiaques de contraction isovolumétrique. En analysant des variables telles que le potentiel d’action (Action Potential, AP), la transitoire calcique intracellulaire (Calcium Transient, CaT), la contrainte de Cauchy totale (Total Cauchy Stress, TCS) et l’étirement des cardiomyocytes (Twitch Stretch, TS), l’efficacité thérapeutique du Ranolazine a été évaluée.

Principaux résultats

1. Amélioration des anomalies électrophysiologiques par le Ranolazine

L’étude a révélé que le Ranolazine, en inhibant l’INaL, améliore significativement les anomalies électrophysiologiques des cardiomyocytes défaillants dans l’HCM. Les manifestations spécifiques incluent : - Prolongation du potentiel d’action : L’AP des cardiomyocytes défaillants dans l’HCM est significativement prolongé, accompagné de dépolarisations post-précoces (Early After-Depolarizations, EADs). Après traitement par Ranolazine, les EADs disparaissent et la forme de l’AP se normalise. - Réduction de la surcharge calcique : Le Ranolazine réduit la surcharge calcique intracellulaire pendant la diastole, améliorant la fonction diastolique des cardiomyocytes.

2. Effet de dosage du Ranolazine

L’étude a également montré que l’efficacité thérapeutique du Ranolazine dépend de la dose. Pour les cardiomyocytes de l’HCM avec une insuffisance cardiaque modérée, la dose seuil efficace de Ranolazine est de 8 μM. Lorsque la dose est inférieure à 8 μM, l’amélioration des variables électromécaniques n’est pas significative, tandis qu’une augmentation de la dose au-delà de 8 μM n’améliore pas significativement l’effet thérapeutique.

3. Impact de la sévérité de l’insuffisance cardiaque sur l’effet de dosage

L’étude a également exploré l’effet de dosage du Ranolazine à différents degrés de sévérité de l’insuffisance cardiaque. Les résultats montrent : - Insuffisance cardiaque légère : La dose seuil efficace est de 2 μM. - Insuffisance cardiaque sévère : La dose seuil efficace augmente à 9 μM.

Cela indique que la dose seuil efficace du Ranolazine est étroitement liée à la sévérité de l’insuffisance cardiaque.

Conclusion

Cette étude a systématiquement étudié, à l’aide d’un modèle informatique, les caractéristiques électromécaniques des cardiomyocytes défaillants dans l’HCM et les effets de dosage du Ranolazine. Les résultats montrent que le Ranolazine, en inhibant l’INaL, améliore significativement les anomalies électrophysiologiques et la fonction diastolique des cardiomyocytes défaillants dans l’HCM. De plus, l’efficacité thérapeutique du Ranolazine dépend de la dose, et la dose seuil efficace est liée à la sévérité de l’insuffisance cardiaque. Ces