Le facteur 2 du réseau de communication cellulaire régule la transdifférenciation des cellules musculaires lisses et l'accumulation de lipides dans l'athérosclérose

Contexte

L’athérosclérose est une maladie vasculaire complexe caractérisée par l’accumulation progressive de plaques lipidiques dans les parois artérielles, conduisant finalement à des événements cardiovasculaires tels que l’infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux et les maladies vasculaires périphériques. Bien que les traitements standard actuels incluent les statines et les agents antiplaquettaires, ces approches manquent de spécificité ciblée, en particulier aux stades avancés de la maladie, et ne parviennent souvent pas à arrêter ou à inverser complètement la progression de l’athérosclérose. Par conséquent, la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques est devenue une priorité.

Les cellules musculaires lisses vasculaires (VSMCs) sont les principaux composants cellulaires de la paroi vasculaire et jouent un rôle clé dans l’athérosclérose. Dans des conditions normales, les VSMCs présentent un phénotype quiescent ou contractile, mais en réponse à des lésions ou à certains stimuli, elles peuvent subir une transition phénotypique, adoptant un phénotype synthétique caractérisé par une augmentation de la prolifération et de la migration. Récemment, les avancées dans le séquençage d’ARN monocellulaire (scRNA-seq) ont permis aux chercheurs de mieux suivre le destin des VSMCs au cours de l’athérosclérose, révélant les mécanismes de leur transition phénotypique. Cependant, les mécanismes moléculaires régulant cette transition ne sont pas encore entièrement élucidés.

Le facteur 2 du réseau de communication cellulaire (CCN2) est une protéine matricellulaire connue pour jouer un rôle important dans divers processus cellulaires, notamment la prolifération, la différenciation et l’apoptose. Cependant, le rôle de CCN2 dans les pathologies vasculaires, en particulier dans l’athérosclérose, reste mal compris. Cette étude vise à élucider la fonction et les mécanismes de CCN2 dans la transition phénotypique des VSMCs et la progression de l’athérosclérose.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Qian Xu, Jisheng Sun, Claire M. Holden et d’autres chercheurs, issus d’institutions telles que l’Emory University School of Medicine, la Central South University et l’University of Saskatchewan. L’article a été publié en ligne le 4 octobre 2024 dans la revue Cardiovascular Research, sous le titre “Cellular communication network factor 2 regulates smooth muscle cell transdifferentiation and lipid accumulation in atherosclerosis”.

Déroulement et résultats de la recherche

1. Analyse de l’expression de CCN2 dans les tissus athérosclérotiques humains

L’équipe de recherche a d’abord analysé les données de séquençage d’ARN monocellulaire d’artères coronaires humaines atteintes d’athérosclérose, révélant une augmentation de l’expression de CCN2 dans les VSMCs dédifférenciées. Par la coloration immunohistochimique, les chercheurs ont confirmé que les niveaux de protéine CCN2 augmentaient significativement dans les lésions avancées, en particulier dans les VSMCs. De plus, les niveaux de protéine CCN2 dans le plasma étaient également significativement plus élevés chez les patients atteints de maladie coronarienne.

2. Impact de la suppression de CCN2 sur l’athérosclérose dans un modèle murin

Pour vérifier le rôle de CCN2 dans l’athérosclérose, l’équipe a développé un modèle de souris avec suppression inductible de CCN2 spécifique aux VSMCs. Les résultats ont montré que les souris déficientes en CCN2 étaient hautement sensibles au développement de l’athérosclérose, avec une augmentation marquée des plaques lipidiques dans l’aorte. Par analyse échographique et coloration histologique, les chercheurs ont observé une dilatation significative de l’aorte, une accumulation accrue de lipides et une altération de la fonction valvulaire aortique chez les souris déficientes en CCN2.

3. Le séquençage d’ARN monocellulaire révèle l’impact de la suppression de CCN2 sur la transition phénotypique des VSMCs

Grâce à l’analyse de séquençage d’ARN monocellulaire de l’aorte de souris déficientes en CCN2, les chercheurs ont constaté que la suppression de CCN2 entraînait des changements phénotypiques significatifs dans les VSMCs, caractérisés par une diminution de l’expression des marqueurs de phénotype contractile et une augmentation des marqueurs de macrophages. De plus, la suppression de CCN2 a favorisé la transformation des VSMCs en cellules de type macrophage et augmenté l’accumulation de lipides et la formation de cellules spumeuses.

4. Impact de la suppression de CCN2 sur le stress du réticulum endoplasmique et le métabolisme lipidique

L’équipe a approfondi l’étude de l’impact de la suppression de CCN2 sur le stress du réticulum endoplasmique (ER stress) et le métabolisme lipidique dans les VSMCs. L’observation au microscope électronique a révélé une dilatation marquée de la lumière du réticulum endoplasmique et une distorsion de la membrane dans les VSMCs des souris déficientes en CCN2, indiquant une augmentation du stress du réticulum endoplasmique. En outre, la suppression de CCN2 a entraîné une régulation à la hausse des gènes impliqués dans la synthèse du cholestérol, favorisant davantage l’accumulation de lipides et la formation de cellules spumeuses.

5. L’effet inhibiteur du CCN2 recombinant sur la transition phénotypique des VSMCs

Pour valider la fonction de CCN2, les chercheurs ont utilisé du CCN2 humain recombinant (rbCCN2) dans des expériences in vitro. Les résultats ont montré que le rbCCN2 pouvait significativement inhiber l’accumulation de lipides induite par le cholestérol et la transformation des VSMCs en cellules spumeuses, tout en inversant l’inhibition des marqueurs de phénotype contractile par le cholestérol.

Conclusion et implications

Cette étude révèle que CCN2 joue un rôle protecteur clé dans la transition phénotypique des VSMCs et la progression de l’athérosclérose. La suppression de CCN2 entraîne une transition phénotypique des VSMCs vers des cellules de type macrophage, favorisant l’accumulation de lipides et la formation de cellules spumeuses, exacerbant ainsi le développement de l’athérosclérose. Ces résultats mettent en lumière le rôle crucial de CCN2 dans le maintien de l’homéostasie vasculaire et offrent de nouvelles cibles potentielles pour le traitement de l’athérosclérose.

Points forts de la recherche

1. Première démonstration du rôle clé de CCN2 dans la transition phénotypique des VSMCs : Cette étude est la première à montrer que la suppression de CCN2 induit la transformation des VSMCs en cellules de type macrophage, favorisant l’accumulation de lipides et la formation de cellules spumeuses.
2. Utilisation du séquençage d’ARN monocellulaire : Grâce à cette technologie, les chercheurs ont pu analyser en profondeur l’impact de la suppression de CCN2 sur le phénotype des VSMCs, révélant les mécanismes moléculaires sous-jacents dans l’athérosclérose.
3. Découverte du stress du réticulum endoplasmique : L’étude a montré pour la première fois que la suppression de CCN2 augmente significativement le stress du réticulum endoplasmique dans les VSMCs, mettant en lumière son rôle dans le métabolisme lipidique et la formation de cellules spumeuses.
4. Valeur thérapeutique potentielle du CCN2 recombinant : Les résultats suggèrent que le CCN2 recombinant peut inverser la transition phénotypique des VSMCs induite par le cholestérol, offrant de nouvelles perspectives pour le traitement de l’athérosclérose.

Autres informations utiles

Les découvertes de cette étude fournissent non seulement de nouvelles perspectives sur les mécanismes pathologiques de l’athérosclérose, mais posent également les bases pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant CCN2. Les recherches futures pourraient explorer le rôle de CCN2 dans l’inflammation vasculaire, le remodelage vasculaire et d’autres maladies cardiovasculaires, ainsi que son potentiel en clinique.