La thérapie par l'interleukine 11 provoque une dysfonction ventriculaire gauche aiguë
Contexte académique
L’interleukine 11 (IL-11) est un membre de la famille des cytokines IL-6, initialement considérée comme jouant un rôle important dans la production de plaquettes, ce qui a conduit à son développement en tant que médicament pour traiter la thrombocytopénie. Cependant, des recherches ultérieures ont montré que l’IL-11 n’est pas essentielle dans le processus d’hématopoïèse, et son utilisation chez les patients est associée à des effets secondaires cardiaques graves et inexpliqués. Auparavant, l’IL-11 était considérée comme ayant un effet cardioprotecteur, mais des études récentes ont remis en question cette perspective. En particulier, le mécanisme d’action spécifique de l’IL-11 dans le cœur et sa toxicité directe sur les cardiomyocytes n’étaient pas clairs. Par conséquent, cette étude vise à révéler pour la première fois l’effet toxique direct de l’IL-11 sur les cardiomyocytes et à expliquer ses effets secondaires cardiaques dans les applications cliniques.
Source de l’article
Cet article a été rédigé par Mark Sweeney et ses collègues, issus de plusieurs institutions renommées, notamment le MRC Laboratory of Medical Sciences, l’Imperial College London, et le Max Delbrück Center for Molecular Medicine. L’article a été publié en ligne le 9 octobre 2024 dans la revue Cardiovascular Research, avec le DOI 10.1093/cvr/cvae224.
Méthodologie et résultats de l’étude
1. Conception expérimentale et méthodes
L’équipe de recherche a injecté de l’IL-11 recombinante de souris (rmIL-11) à des souris et a utilisé diverses techniques de biologie moléculaire (telles que le Western blot, la qRT-PCR, le séquençage de l’ARN, le séquençage de l’ARN nucléaire unique et le séquençage ATAC) pour étudier ses effets sur le cœur. De plus, les effets physiologiques de l’IL-11 ont été évalués par échocardiographie, et des expériences de contractilité des cardiomyocytes ont été réalisées in vitro. Pour déterminer l’effet spécifique de l’IL-11 sur les cardiomyocytes, l’équipe a construit deux modèles de souris avec une délétion spécifique du récepteur IL-11RA1 dans les cardiomyocytes, en utilisant une expression restreinte de Tnnt2 médiée par AAV9 et une expression de Cre dirigée par Myh6.
2. Effet de l’IL-11 sur la fonction ventriculaire gauche
L’étude a révélé que l’injection de rmIL-11 provoque une diminution aiguë et dose-dépendante de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG). Plus précisément, après l’injection de rmIL-11, la FEVG des souris est passée de 62,4 % à 32,6 %. De plus, les niveaux de phosphorylation de STAT3 et de JNK dans le myocarde ont augmenté de manière significative, et le séquençage de l’ARN a montré une régulation à la hausse des voies pro-inflammatoires (comme TNFα, NFκB et JAK/STAT) et une perturbation de la gestion du calcium. Le séquençage de l’ARN nucléaire unique a révélé que la rmIL-11 induit l’expression de facteurs de stress (comme ANKRD1, ANKRD23 et XIRP2) et de gènes de facteurs de transcription AP-1 dans les cardiomyocytes.
3. Expérience de délétion spécifique de l’IL-11RA1 dans les cardiomyocytes
Pour valider davantage l’effet toxique direct de l’IL-11 sur les cardiomyocytes, l’équipe de recherche a construit avec succès un modèle de souris avec une délétion spécifique de l’IL-11RA1 dans les cardiomyocytes (vCMKO) en utilisant une expression de Cre restreinte par Tnnt2 médiée par AAV9. Les expériences ont montré que les souris vCMKO ne présentaient pas de dysfonctionnement ventriculaire gauche après l’injection de rmIL-11, et que les niveaux de phosphorylation de STAT3 dans les cardiomyocytes étaient significativement réduits. Cela indique que l’effet toxique de l’IL-11 est médié par son récepteur IL-11RA1 dans les cardiomyocytes.
4. Inhibition de la voie de signalisation JAK/STAT
L’étude a également révélé que l’IL-11 provoque une dysfonction cardiaque en activant la voie de signalisation JAK/STAT. En prétraitant les souris avec des inhibiteurs de JAK (comme le ruxolitinib et le tofacitinib), l’équipe de recherche a réussi à prévenir les dommages cardiaques induits par la rmIL-11. Cela montre que la voie de signalisation JAK/STAT joue un rôle clé dans la toxicité cardiaque induite par l’IL-11.
Conclusion et signification
Cette étude révèle pour la première fois l’effet toxique direct de l’IL-11 sur les cardiomyocytes et explique le mécanisme derrière ses effets secondaires cardiaques graves dans les applications cliniques. Les résultats montrent que l’IL-11 provoque une insuffisance cardiaque aiguë en activant la voie de signalisation IL-11RA1/JAK/STAT3. Cette découverte remet en question l’idée précédente selon laquelle l’IL-11 a un effet cardioprotecteur et soulève des questions sur son utilisation clinique.
Points forts de l’étude
- Première révélation de la toxicité directe de l’IL-11 sur les cardiomyocytes : Cette étude est la première à clarifier l’effet toxique direct de l’IL-11 sur les cardiomyocytes, comblant une lacune dans ce domaine de recherche.
- Rôle clé de la voie de signalisation JAK/STAT : L’étude révèle le rôle central de la voie de signalisation JAK/STAT dans la toxicité cardiaque induite par l’IL-11, fournissant une base théorique pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
- Construction réussie d’un modèle de délétion spécifique dans les cardiomyocytes : En construisant un modèle de souris avec une délétion spécifique de l’IL-11RA1 dans les cardiomyocytes, l’équipe de recherche a validé que l’effet toxique de l’IL-11 est médié par son récepteur dans les cardiomyocytes.
Valeur appliquée
Les découvertes de cette étude ont une importance significative pour l’utilisation clinique de l’IL-11. Compte tenu de l’utilisation répandue de l’IL-11 dans le traitement de la thrombocytopénie et de ses effets secondaires cardiaques graves, les résultats suggèrent qu’il est nécessaire de réévaluer son utilisation clinique et d’explorer des options de traitement alternatives plus sûres. De plus, l’étude ouvre de nouvelles perspectives pour explorer le rôle de l’IL-11 dans d’autres maladies.
Autres informations pertinentes
L’équipe de recherche a également révélé, grâce au séquençage de l’ARN nucléaire unique et au séquençage ATAC, les mécanismes de réponse au stress et de régulation transcriptionnelle induits par l’IL-11 dans les cardiomyocytes. Ces découvertes offrent de nouvelles perspectives pour comprendre les mécanismes moléculaires de l’IL-11 dans le cœur et posent les bases pour des recherches futures sur les mécanismes pathologiques des maladies cardiaques.
Grâce à cette étude, nous avons non seulement une compréhension plus approfondie des mécanismes d’action de l’IL-11, mais nous disposons également de références importantes pour les traitements cliniques. À l’avenir, sur la base de ces découvertes, il pourrait être possible de développer des traitements plus sûrs et plus efficaces pour atténuer les effets secondaires de l’IL-11 dans les applications cliniques.