Identification des microglia sénescents exprimant TREM2 dans le cerveau de souris âgées et de modèles de la maladie d'Alzheimer

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative chronique liée à l’âge, dont le mécanisme pathologique implique de multiples facteurs, y compris l’inflammation cérébrale. Les cellules de la microglie, en particulier celles exprimant le gène de risque TREM2 pour la MA, sont considérées comme jouant un rôle important dans le développement de la MA, mais leur contribution exacte n’a pas encore été complètement élucidée. Une étude récente a révélé qu’il existe un groupe de cellules de la microglie “vieillissantes” exprimant des niveaux élevés de TREM2 dans des modèles murins associés au vieillissement et à la maladie liés aux dépôts d’amyloïde, ayant un profil d’expression protéique distinctement différent des cellules de la microglie “associées à la maladie” (DAM) dépendantes de TREM2 découvertes précédemment. En éliminant ces cellules de la microglie “vieillissantes” exprimant TREM2, les chercheurs ont amélioré les fonctions cognitives et l’inflammation cérébrale dans un modèle murin de la MA, suggérant que ces cellules pourraient jouer un rôle différent des DAM dans la pathogenèse de la MA. Cette étude offre une nouvelle perspective sur le double rôle de TREM2 dans l’activation et le vieillissement des cellules de la microglie.

Auteurs et source de l’article
Cette étude a été publiée dans Nature Neuroscience et réalisée par des scientifiques de l’Institut de recherche scientifique Weizmann en Israël, dont Noa Rachmian, Michal Schwartz, Valery Krizhanovsky et al.

Flux de travail de recherche Cette étude a principalement utilisé la technique de spectrométrie de masse à haut débit (CyTOF) pour analyser les cellules de la microglie dans le cerveau de différents modèles murins de vieillissement et de la MA, et a découvert un groupe unique de cellules de la microglie “vieillissantes” exprimant fortement TREM2. Le principal processus de recherche comprenait:

a) Isolement de cellules individuelles du cerveau de souris âgées, de modèles de dépôts d’amyloïde 5XFAD et de modèles de pathologie de la protéine Tau; b) Marquage multiple avec des anticorps couplés à des ions métalliques et analyse par CyTOF;
c) Identification des sous-populations cellulaires par des algorithmes de clustering; d) Découverte d’un groupe de cellules de la microglie exprimant fortement TREM2 et de multiples marqueurs de “vieillissement” (p16, p21, etc.) dans tous les modèles de vieillissement et de maladie;
e) Diminution significative de ce groupe cellulaire dans le modèle 5XFAD déficient en TREM2; f) Amélioration des fonctions cognitives et de l’inflammation cérébrale chez les souris 5XFAD après élimination sélective des cellules “vieillissantes” (avec le composé ABT-737).

Découvertes et signification 1) Découverte d’un nouveau sous-groupe de cellules de la microglie “vieillissantes” exprimant TREM2, avec un profil d’expression protéique différent des DAM précédemment découvertes. 2) TREM2 pourrait jouer un double rôle opposé dans l’activation et le vieillissement des cellules de la microglie.
3) L’élimination des cellules de la microglie “vieillissantes” améliore les fonctions cognitives et l’inflammation cérébrale dans un modèle murin de la MA, suggérant un lien avec la pathogenèse. 4) Les résultats soulignent la complexité du rôle de TREM2 dans la MA et la nécessité de considérer prudemment TREM2 comme cible thérapeutique. 5) Cette étude ouvre une nouvelle voie pour explorer les liens entre le vieillissement et la MA.

Aspects novateurs 1) Première identification d’un nouveau groupe de cellules de la microglie “vieillissantes”, enrichissant notre compréhension de l’hétérogénéité des cellules de la microglie. 2) La découverte de ce groupe offre une nouvelle perspective sur le rôle de TREM2 dans la pathogenèse de la MA.
3) Utilisation de nouvelles techniques de phénotypage à l’échelle de la cellule unique comme CyTOF pour une analyse plus précise et complète. 4) La démonstration des bénéfices de l’élimination des cellules “vieillissantes” offre une cible thérapeutique potentielle pour la MA.

L’état d’activation et l’hétérogénéité des cellules de la microglie sont des sujets brûlants en neurosciences. Cette étude révélant un nouveau rôle de TREM2 dans le processus de vieillissement et d’activation des cellules de la microglie enrichit notre compréhension de ces cellules et de la pathogenèse de la MA. Elle ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques et présente une valeur scientifique et des perspectives d’application clinique importantes.