Prévention de la cardiomyopathie diabétique par l’inhibition de l’absorption d’acides gras médiée par TGR5

Contexte et énoncé du problème

La cardiomyopathie diabétique (Diabetic Cardiomyopathy, DBCM) est une complication grave à laquelle les patients diabétiques sont fréquemment confrontés, caractérisée par l’accumulation de lipides dans le myocarde et une dysfonction cardiaque. Le métabolisme des acides biliaires joue un rôle essentiel dans les maladies cardiovasculaires et métaboliques. Notamment, TGR5 (récepteur 5 couplé aux protéines G de Takeda) en tant que principal récepteur des acides biliaires, a été impliqué dans la régulation métabolique et la protection myocardique. Cependant, le rôle spécifique de la voie acides biliaires-TGR5 dans le maintien de l’homéostasie métabolique cardiaque reste à clarifier.

Source de la recherche

Cet article est le fruit d’une collaboration entre plusieurs instituts de recherche, dont l’Université de Pékin. Cette étude a été réalisée le 23 juin 2023 et acceptée pour publication le 26 mars 2024 dans la revue Nature Metabolism.

Méthodes de recherche

Procédure expérimentale

L’étude a utilisé des souris avec une délétion spécifique au myocarde de TGR5 (TGR5fl/fl, TGR5δcm) pour explorer le rôle de TGR5 dans le métabolisme des lipides cardiaques, en induisant une toxicité myocardique par un modèle de diabète :

1. Établissement du modèle diabétique :

   • Un régime riche en graisses (HFD) combiné à la streptozotocine (STZ) a été administré aux souris TGR5fl/fl et TGR5δcm pendant 24 semaines.
   • Un modèle génétique de diabète de type 2 (db/db TGR5δcm) a été établi par croisement de souris db/+ et αMHC-GPbar1fl/fl.

2. Évaluation de la fonction cardiaque :

   • L’échocardiographie a été utilisée pour évaluer les fonctions systolique et diastolique, en mesurant et comparant des paramètres tels que le GLS, la FE et la FS.

3. Analyses histologiques et moléculaires :

   • La coloration à l’huile rouge O et au Bodipy ⁴⁹³⁄₅₀₃ a évalué l’accumulation de lipides, et la coloration trichromique de Masson a évalué la fibrose myocardique.
   • Les niveaux de marqueurs tels que l’ANP, le BNP et la β-MHC ont été mesurés.

4. Analyse du métabolisme des lipides :

   • Le nombre et la taille des gouttelettes lipidiques ont été observés par microscopie électronique à transmission.
   • Une analyse lipidomique a comparé les types et les niveaux de lipides entre les souris KO et non-KO pour TGR5.

5. Relation entre TGR5 et CD36 :

   • Les liens entre TGR5 et la palmitoylation de CD36, et leur impact sur l’absorption des acides gras, ont été étudiés par co-immunoprécipitation et Western blot.

6. Intervention pharmacologique et validation fonctionnelle :

   • Les effets de l’agoniste de TGR5 INT-777 ou des acides biliaires DCA et TCA sur la fonction cardiaque et le métabolisme lipidique ont été observés.

Traitement des sujets de recherche

• Souris avec délétion spécifique de TGR5 dans le myocarde : toutes les souris ont reçu un régime riche en graisses et une injection de STZ pour induire le diabète.
• Essais d’intervention médicamenteuse : les souris db/db ont été traitées avec INT-777 ou les acides biliaires DCA et TCA, et la fonction cardiaque a été suivie.

Algorithmes d’analyse des données

Les données expérimentales ont été principalement analysées à l’aide d’ANOVA, de test t et de test de Mann-Whitney pour assurer la signification statistique.

Résultats principaux

La délétion spécifique de TGR5 dans le myocarde aggrave la dysfonction cardiaque

Après 24 semaines de régime riche en graisses/streptozotocine, les souris avec délétion myocardique de TGR5 ont présenté une diminution significative de la fonction cardiaque, y compris une altération des fonctions systolique et diastolique, une baisse des paramètres GLS, FE et FS, ainsi qu’une hypertrophie et une fibrose myocardiques accrues et une accumulation lipidique importante.

TGR5 inhibe l’accumulation de lipides dans le myocarde

Des études mécanistiques supplémentaires ont montré que la délétion de TGR5 favorise la palmitoylation de CD36 médiée par l’enzyme DHHC4, augmentant ainsi la localisation membranaire de CD36 et l’absorption lipidique. Cette activité excessive de CD36 entraîne une accumulation lipidique aggravée dans les cardiomyocytes.

Résultats de l’intervention pharmacologique

Après traitement par l’agoniste de TGR5 INT-777 ou les acides biliaires DCA et TCA, la fonction cardiaque des souris DBCM s’est nettement améliorée et l’accumulation de lipides dans le myocarde a diminué, indiquant que l’activation de TGR5 peut inverser les perturbations du métabolisme lipidique et les lésions cardiaques induites par la déficience en TGR5.

Conclusions et signification de l’étude

1. Signification scientifique :

   • Cette étude révèle pour la première fois le rôle clé de régulation de TGR5 dans le métabolisme lipidique myocardique, en élucidant le mécanisme de la voie TGR5-DHHC4 dans l’absorption des acides gras et la palmitoylation de CD36 dans le cœur.
   • Les données soutiennent TGR5 comme cible thérapeutique potentielle pour prévenir et inverser la progression de la cardiomyopathie diabétique en modulant le métabolisme lipidique myocardique.

2. Valeur applicative :

   • Les agonistes de TGR5 comme INT-777 ainsi que certains acides biliaires (DCA et TCA) présentent des perspectives prometteuses pour la prévention et le traitement de la cardiomyopathie diabétique.

3. Points forts de l’étude :

   • L’étude combine de manière innovante des modèles génétiques et pharmacologiques, explorant de manière systématique et sous plusieurs angles le rôle de TGR5 dans la fonction cardiaque et le métabolisme lipidique.
   • Des études moléculaires et cellulaires approfondies ont mis en évidence l’importance de la palmitoylation de CD36 et de sa localisation membranaire dans le métabolisme lipidique.

Informations supplémentaires

L’analyse des niveaux d’acides biliaires dans des échantillons humains a révélé que les acides biliaires préférentiellement liés au récepteur TGR5 (comme le DCA) étaient significativement diminués chez les sujets diabétiques, suggérant que la voie de signalisation TGR5 pourrait être un point de contrôle clé dans le développement des lésions myocardiques diabétiques.

Cette étude fournit des preuves importantes pour une compréhension complète du rôle de TGR5 dans la régulation du métabolisme myocardique et met en évidence son potentiel thérapeutique dans la cardiomyopathie diabétique. Des études futures pourraient explorer davantage les applications cliniques des agonistes de TGR5 et leur optimisation.