Communication neutrophile-macrophage via transfert de vésicules extracellulaires favorise l'accumulation d'itaconate et améliore le syndrome de tempête de cytokines

Ce rapport est basé sur l’étude suivante : “neutrophil–macrophage communication via extracellular vesicle transfer promotes itaconate accumulation and ameliorates cytokine storm syndrome”, rédigée par Haixia Kang, Ting Liu, Yuanyuan Wang, Wenjuan Bai, Yan Luo et Jing Wang, publiée dans le journal “cellular & molecular immunology” en 2024. L’article explore principalement comment la communication entre les neutrophiles et les macrophages via les vésicules extracellulaires favorise l’accumulation d’itaconate, atténuant ainsi le syndrome de tempête de cytokines (Cytokine Storm Syndrome).

Contexte

Le syndrome de tempête de cytokines (CSS) est un syndrome inflammatoire systémique impliquant une suractivation du système immunitaire inné, souvent déclenché par diverses thérapies, infections et maladies auto-immunes. Le CSS provoque une production excessive de cytokines pro-inflammatoires, directement liée aux lésions tissulaires, à la défaillance multi-organique et même à la mort. Comprendre les interactions potentielles entre les cellules immunitaires est crucial pour l’étude du CSS. Cependant, notre compréhension actuelle des conséquences biologiques possibles entre les cellules immunitaires innées reste limitée, et les chercheurs doivent poursuivre leurs études sur les mécanismes d’influence entre les cellules immunitaires.

Source et objectif de l’étude

Cet article est le fruit d’une collaboration entre des équipes scientifiques du Département d’Immunologie et de Microbiologie de l’Institut de Recherche en Immunologie de Shanghai, École de Médecine de l’Université Jiao Tong de Shanghai, et du Département d’Anesthésiologie de l’Hôpital Ruijin de Shanghai. L’objectif du projet était d’explorer le rôle protecteur des neutrophiles dans l’inhibition de la réponse pro-inflammatoire des macrophages en établissant divers modèles animaux d’induction de tempête de cytokines, et de découvrir comment les neutrophiles régulent les macrophages pour produire le métabolite anti-inflammatoire itaconate via le transfert de signaux moléculaires par vésicules extracellulaires.

Méthodologie

Établissement de modèles animaux

L’étude a établi des modèles animaux de tempête de cytokines en injectant divers stimulants immunitaires, notamment l’agoniste du TLR3 poly I:C et l’agoniste du TLR4 LPS. Le rôle des neutrophiles et de leurs vésicules dérivées dans l’activation des macrophages et la réponse anti-inflammatoire a été exploré.

Imagerie et analyse métabolique

Les auteurs ont observé les vésicules produites par les neutrophiles dans le foie et la rate grâce à des techniques d’imagerie in vivo, et ont suivi leur trajectoire dans l’organisme. Une analyse métabolomique des macrophages traités avec des vésicules extracellulaires de neutrophiles a révélé une augmentation significative des niveaux du métabolite anti-inflammatoire itaconate.

Validation fonctionnelle des gènes

L’étude a en outre validé le rôle clé du gène IRG1 (codant pour AcoD1) dans les macrophages par des techniques de knock-out génétique, explorant le mécanisme par lequel les vésicules extracellulaires des neutrophiles transportent le miR-27a-3p pour inhiber l’expression de la succinyl-CoA synthétase (SUCLG1), conduisant ainsi à l’accumulation d’itaconate dans les macrophages.

Résultats de l’étude

Phénotype hautement inflammatoire dans les macrophages

À travers des modèles animaux, il a été constaté que les macrophages chez les souris présentaient un phénotype hautement inflammatoire évident après l’injection de TNF-α et IFN-γ ou de poly I:C/LPS, avec une production significativement accrue de cytokines pro-inflammatoires dans la rate et le foie, en particulier IL-6, IL-1β et TNF-α.

Inhibition des macrophages par les neutrophiles

Des recherches supplémentaires ont montré que l’absence de neutrophiles entraînait une augmentation significative de diverses cytokines pro-inflammatoires, suggérant le rôle inhibiteur des neutrophiles dans la régulation de la réponse pro-inflammatoire des macrophages. Dans des expériences de co-culture in vitro, il a été constaté que les vésicules extracellulaires des neutrophiles inhibaient efficacement l’expression génique des cytokines pro-inflammatoires dans les macrophages.

Caractéristiques et fonctions des vésicules extracellulaires des neutrophiles

Le diamètre et la distribution de concentration des vésicules extracellulaires des neutrophiles ont été déterminés par microscopie électronique à transmission et analyse de suivi des nanoparticules (NTA). Des expériences d’isolation et d’infusion ont montré que les vésicules extracellulaires des neutrophiles amélioraient significativement le taux de survie des souris dans les modèles animaux et étaient préférentiellement phagocytées par les macrophages dans le foie et la rate.

Voie métabolique de l’itaconate

L’analyse métabolomique a montré que les niveaux d’itaconate étaient significativement augmentés dans les macrophages traités avec des vésicules extracellulaires de neutrophiles, tandis que les niveaux d’autres intermédiaires clés du cycle métabolique, comme l’acide cis-aconitique, n’étaient pas significativement modifiés, suggérant que les vésicules extracellulaires des neutrophiles fonctionnent principalement en régulant la voie métabolique de l’itaconate.

Mécanisme d’action du miR-27a-3p

L’étude a montré que les vésicules extracellulaires des neutrophiles inhibaient l’expression de SUCLG1 dans les macrophages en transmettant le miR-27a-3p, réduisant ainsi la dégradation métabolique de l’itaconate et permettant son accumulation dans les cellules pour exercer des effets anti-inflammatoires. De plus, des expériences in vitro ont confirmé l’action directe du miR-27a-3p sur l’ARNm de SUCLG1.

Conclusion et signification

Cette étude révèle un nouveau mécanisme par lequel les neutrophiles communiquent avec les macrophages via le transfert de miR-27a-3p par vésicules extracellulaires, conduisant à l’accumulation d’itaconate dans les macrophages et contrant ainsi les réponses pro-inflammatoires sévères. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement du CSS et des applications cliniques potentielles, suggérant que la régulation des vésicules extracellulaires des neutrophiles et de leur contenu pourrait devenir une nouvelle approche pour prévenir et traiter les maladies inflammatoires.

Points forts de l’étude

• L’étude révèle une nouvelle fonction des neutrophiles dans l’inhibition de la réponse inflammatoire en régulant la communication entre neutrophiles et macrophages via les vésicules extracellulaires.
• Elle découvre que le miR-27a-3p transporté par les vésicules extracellulaires des neutrophiles inhibe l’expression de SUCLG1, conduisant à l’accumulation d’itaconate dans les macrophages, exerçant ainsi des effets anti-inflammatoires.
• Les résultats de l’étude offrent de nouvelles perspectives pour le traitement du syndrome de tempête de cytokines, avec une grande valeur scientifique et un potentiel d’application clinique.

Cette étude élargit notre compréhension des mécanismes d’interaction entre les cellules immunitaires innées et ouvre de nouvelles voies d’exploration pour la régulation de la réponse inflammatoire. Les recherches futures devraient continuer à explorer en profondeur le rôle et les mécanismes des vésicules extracellulaires des neutrophiles dans d’autres maladies liées à l’inflammation, dans l’espoir de réaliser des avancées majeures dans les applications cliniques.