HIF-1α et MIF augmentent l'immunité de type 3 et la chondrogenèse dirigées par les neutrophiles dans un modèle de spondylarthrite murine

Rhumatologie et immunologie Médecine Biochimie Sciences de la vie Immunologie
facteur inductible par l'hypoxie-1 alpha facteur inhibiteur de migration des macrophages neutrophile spondylarthrite chondrogenèse cytokine STAT3

Contexte de recherche et problématique

La spondylarthrite (Spondyloarthritis, abrégée SpA) est une maladie typiquement caractérisée par une inflammation de type 3 et une formation osseuse nouvelle (New Bone Formation, NBF). Bien que des études aient montré que le facteur d’inhibition de la migration des macrophages (Macrophage Migration Inhibitory Factor, MIF) joue un rôle clé dans le mécanisme pathogène de la SpA, ses interactions avec d’autres molécules et son mécanisme précis restent flous. La recherche a clairement révélé que le MIF peut aggraver l’inflammation de la SpA en amplifiant la réponse immunitaire de type 3, mais son réseau associé et ses particules synergiques restent à explorer.

Source de la recherche

Cette étude a été menée conjointement par des chercheurs de plusieurs institutions, dont Akihiro Nakamura, Sungsin Jo, Sayaka Nakamura, et comprend le Schroeder Arthritis Institute, University Health Network, Toronto, ainsi que le Hanyang University Institute for Rheumatology Research. Cet article a été publié dans le volume 21 de “Cellular & Molecular Immunology” en 2024, pages 770-786.

Processus de recherche

La recherche s’est déroulée en plusieurs étapes : 1. Criblage des protéines associées au MIF : À l’aide de la base de données intégrative des interactions (Integrative Interactions Database, IID), l’étude a identifié 172 protéines capables d’interagir avec le MIF dans le corps humain. Dans la comparaison des tissus articulaires entre les patients atteints de SpA et le groupe témoin sain, on a constaté que HIF1A (facteur induit par l’hypoxie-1α) était significativement élevé dans les tissus articulaires des patients atteints de SpA.

  1. Vérification de l’interaction entre MIF et HIF1A : L’interaction physique entre MIF et HIF1A a été confirmée dans le corps humain par co-immunoprécipitation. De plus, l’expression accrue de HIF1A a été vérifiée par immunohistochimie dans les sites articulaires des patients atteints de SpA.

  2. Interaction de HIF1A avec MIF dans les neutrophiles : Dans un modèle murin, l’interaction entre MIF et HIF1A dans les neutrophiles a été davantage démontrée par immunohistochimie et cytométrie en flux. Chez la souris et l’homme, HIF1A et MIF jouent un rôle crucial dans l’expression de cytokines liées à l’immunité de type 3, comme l’IL23.

  3. Application de l’inhibiteur de HIF1A PX-478 : Des recherches plus approfondies ont montré que l’utilisation d’un inhibiteur sélectif de HIF1A (PX-478) pouvait significativement atténuer les symptômes de la SpA chez la souris et réduire considérablement les niveaux d’expression de MIF et d’IL-23.

  4. Expériences de délétion génétique : Chez les souris déficientes en MIF, l’étude a révélé que malgré la présence d’une dermatite psoriasiforme et d’une blépharite, l’inflammation articulaire et la formation osseuse nouvelle étaient absentes, démontrant ainsi le rôle crucial de MIF et de l’inhibition de HIF1A dans l’inflammation et la formation osseuse nouvelle.

Principaux résultats de recherche

  1. Interaction entre MIF et HIF1A : L’étude a identifié plusieurs protéines clés interagissant avec MIF, dont HIF1A, à travers une base de données d’interactions protéiques. Dans le modèle murin, les niveaux de HIF1A ont considérablement augmenté dans les sites inflammatoires et ont interagi avec MIF.

  2. HIF1A induit la production d’IL-23 dans les neutrophiles en condition hypoxique : En conditions hypoxiques, les neutrophiles ont montré une augmentation significative de l’expression de MIF et d’IL-23. Ce phénomène a été considérablement atténué après l’utilisation de l’inhibiteur de HIF1A, PX-478.

  3. Potentiel thérapeutique de PX-478 : Dans le modèle murin, l’utilisation de PX-478 a significativement réduit la réponse inflammatoire et la formation osseuse nouvelle dès les premiers stades de l’inflammation. PX-478 agit non seulement en inhibant la réponse immunitaire de type 3, mais affecte également la chondrogenèse en inhibant HIF1A.

Conclusion et signification de la recherche

Cette étude démontre clairement que HIF1A est une molécule clé qui, en interagissant avec MIF, amplifie la réponse immunitaire de type 3, jouant ainsi un rôle important dans la physiopathologie de la SpA. L’inhibition de HIF1A peut efficacement réduire l’inflammation et la formation osseuse nouvelle médiées par l’immunité de type 3, ouvrant de nouvelles perspectives pour les traitements futurs.

Points saillants

  1. Découverte du rôle crucial de HIF1A dans la pathologie de l’arthrite goutteuse induite par MIF.
  2. Validation de l’interaction entre HIF1A et MIF dans des conditions hypoxiques pour promouvoir l’expression d’IL-23, renforçant ainsi la réponse immunitaire de type 3.
  3. Démonstration des effets significatifs de l’inhibiteur de HIF1A, PX-478, sur la réduction de l’inflammation et de la formation osseuse nouvelle par des études de knockout génétique et d’inhibition pharmacologique.
  4. Première preuve claire de HIF1A comme nouvelle molécule cible pour le traitement de la SpA, explorant son double rôle dans l’immunomodulation et la chondrogenèse.

Signification et valeur applicative de la recherche

Cette étude fournit non seulement un nouveau mécanisme moléculaire pour la SpA, mais valide également l’efficacité potentielle de l’inhibiteur de HIF1A, PX-478, suggérant son utilisation possible pour le traitement précis de la SpA et des maladies apparentées. Cela ouvre de nouvelles directions et méthodes pour le traitement futur de la SpA.