La synergie de TL1A et IL-18 favorise la granulopoïèse thymique dépendante du GM-CSF chez les souris

Introduction du contexte

Dans un état d’inflammation systémique aiguë, la fonction du système immunitaire subit des changements significatifs, généralement caractérisés par une augmentation de la génération de cellules myéloïdes et une inhibition de la production de lymphocytes. En particulier dans le thymus, l’inflammation systémique provoque une atrophie thymique aiguë suivie d’un défaut de production des lymphocytes T. Cependant, les mécanismes par lesquels l’inflammation systémique affecte le thymus, au-delà de l’inhibition du développement des cellules T, ne sont pas entièrement compris. Dans cette étude, nous avons exploré comment l’action synergique de deux cytokines, TL1A et IL-18, inhibe la production de lymphocytes T tout en favorisant la génération de cellules myéloïdes thymiques.

Source de l’étude

Cette étude a été réalisée par Mario Ruiz Pérez, Christian Maueröder, Wolf Steels et al. de l’Université de Gand en Belgique et de ses institutions de recherche affiliées. L’article a été publié dans la revue académique “Cellular & Molecular Immunology” en 2024.

Processus de recherche

1. Modèle expérimental et injection de cytokines

L’étude a d’abord injecté TL1A et IL-18 à des souris nouveau-nées pour observer leurs effets sur le développement du thymus. Les groupes expérimentaux comprenaient l’injection de PBS (groupe contrôle), l’injection de TL1A seul, l’injection d’IL-18 seul et l’injection combinée de TL1A et IL-18. Par la suite, un modèle de culture d’organe thymique néonatal (NTOC) a été établi pour analyser plus en détail les mécanismes d’action de ces cytokines in vitro.

1. Détection des cellules thymiques et de l’expression des récepteurs

La cytométrie en flux a été utilisée pour caractériser l’expression des récepteurs DR3 et IL-18Rα dans le thymus de souris nouveau-nées et adultes, en distinguant différentes sous-populations de cellules thymiques. Les résultats ont montré que DR3 est largement exprimé dans le thymus néonatal et adulte, tandis que l’expression d’IL-18Rα est principalement limitée aux cellules ILC1, ILC2 et T γδ.

1. Traitement aux cytokines et observation des effets

Dans le modèle NTOC, après un traitement combiné avec TL1A et IL-18, l’analyse par cytométrie en flux a montré une atrophie thymique aiguë dans les thymus de souris nouveau-nées et adultes, avec une diminution significative du nombre de cellules T et une augmentation significative du nombre de cellules myéloïdes et de neutrophiles. La microscopie électronique à transmission (MET) a validé davantage ces changements, montrant des modifications morphologiques évidentes des cellules stromales après le traitement combiné avec TL1A et IL-18.

1. Développement et maturation des neutrophiles thymiques

Le système NTOC a fourni une plateforme isolée pour étudier le développement thymique. Sur la base des données de séquençage d’ARN unicellulaire (scRNA-seq) et de l’analyse du cycle cellulaire, l’étude a révélé que les neutrophiles thymiques peuvent proliférer et mûrir à partir de cellules progénitrices myéloïdes dans le système de culture in vitro. Une analyse de trajectoire par inférence (Slingshot) a révélé la trajectoire de développement des neutrophiles, allant des pré-neutrophiles aux neutrophiles immatures puis aux neutrophiles matures.

1. Relation entre la voie de signalisation Notch et la prolifération des neutrophiles

Le traitement du système NTOC avec l’inhibiteur de γ-sécrétase LY411575 pour bloquer la voie de signalisation Notch a montré que la signalisation Notch a un effet limitant sur l’inhibition du développement des neutrophiles, ce qui est cohérent avec les résultats d’études précédentes.

Résultats de la recherche

1. Action synergique de TL1A et IL-18

Dans les expériences in vivo, les souris nouveau-nées et adultes ayant reçu une injection combinée de TL1A et IL-18 ont montré un retard de croissance significatif et une atrophie thymique aiguë, démontrant davantage l’action synergique de ces deux cytokines. Dans le modèle NTOC, le traitement combiné a également entraîné une expansion significative des cellules myéloïdes et des neutrophiles, tandis que le nombre de cellules T a diminué, ce qui est cohérent avec les résultats des expériences in vivo.

1. Exploration du destin des progéniteurs thymiques

En utilisant des outils de traçage génétique Rag1-Cre et Ms4a3-Cre, il a été découvert que la plupart des neutrophiles thymiques proviennent de progéniteurs myéloïdes thymiques (GMPs) Rag1-positifs, plutôt que de cellules dérivées de la moelle osseuse. Cela indique l’existence d’une voie de génération de cellules myéloïdes dans le thymus indépendante de la moelle osseuse.

1. Évaluation fonctionnelle

Des expériences fonctionnelles supplémentaires ont montré que les neutrophiles thymiques induits par TL1A et IL-18 ont des capacités similaires aux neutrophiles péritonéaux en termes d’explosion oxydative, de phagocytose, de migration et de formation de pièges extracellulaires neutrophiles (NET). L’expression élevée de métalloprotéases (telles que MMP8 et MMP9) suggère que ces cellules pourraient avoir des fonctions tissulaires spécifiques dans le remodelage de la matrice.

1. Mécanisme dépendant du GM-CSF

La mesure des niveaux de cytokines dans le surnageant NTOC a révélé que le traitement synergique avec TL1A et IL-18 a considérablement augmenté la libération de GM-CSF, IL-17A et IFN-γ. Le séquençage d’ARN unicellulaire et la cytométrie en flux ont confirmé que le GM-CSF est principalement produit par les ILC1s, et que les anticorps anti-récepteur du GM-CSF peuvent réduire significativement le nombre de neutrophiles dans le système NTOC, indiquant que le GM-CSF est un facteur clé dans la stimulation de la génération de cellules myéloïdes thymiques.

Signification et valeur de la recherche

Cette étude révèle le rôle synergique de TL1A et IL-18 dans le développement thymique, favorisant la génération de cellules myéloïdes par un mécanisme dépendant du GM-CSF tout en inhibant la production de lymphocytes T. Ces découvertes non seulement approfondissent notre compréhension de la biologie thymique, mais fournissent également de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour faire face aux changements du système immunitaire induits par l’inflammation systémique.

Points forts de la recherche

1. Première révélation de l’action synergique de TL1A et IL-18

L’étude révèle pour la première fois comment TL1A et IL-18 régulent la génération de cellules myéloïdes thymiques via le GM-CSF, apportant de nouvelles connaissances.

1. Voie unique de génération de cellules myéloïdes thymiques

Grâce à des modèles de traçage génétique, l’étude a confirmé l’existence d’une voie indépendante de génération de cellules myéloïdes dans le thymus, faisant progresser la recherche sur la fonction thymique.

1. Évaluation fonctionnelle complète

L’étude a évalué les fonctions des neutrophiles thymiques induits par TL1A et IL-18 sous divers aspects, validant leur rôle important dans le système immunitaire.

Conclusion

L’étude montre que TL1A et IL-18 agissent de manière synergique pour promouvoir l’atrophie thymique aiguë et stimuler la génération extra-thymique de cellules myéloïdes sous le contrôle des voies de signalisation Notch et GM-CSF. Cette découverte offre une nouvelle perspective pour comprendre l’impact profond de l’inflammation systémique sur le thymus, tout en identifiant des cibles thérapeutiques potentielles pour améliorer la fonction du système immunitaire et la santé des patients.

Questions méritant des recherches supplémentaires

1. Fonctions tissulaires spécifiques des neutrophiles thymiques Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour explorer le rôle spécifique des neutrophiles thymiques dans les fonctions tissulaires, en particulier leur contribution au remodelage thymique et à la régulation immunitaire.

2. Potentiel thérapeutique anti-TL1A et anti-IL-18 Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si un traitement anti-TL1A et anti-IL-18 pourrait efficacement prévenir ou inverser l’atrophie thymique en clinique, améliorant ainsi la fonction du système immunitaire.

Mot de la fin

Cette étude apporte non seulement une contribution importante à l’élucidation des mécanismes de développement et de fonction thymiques, mais offre également une perspective innovante et des solutions potentielles pour le traitement de l’inflammation systémique, présentant une valeur scientifique et clinique importante.