Revue des recherches sur le traitement des infections pulmonaires avec de nouveaux dérivés de coumarine

Contexte

Avec l’augmentation continue de la résistance aux antibiotiques, en particulier le problème de la résistance d’Acinetobacter baumannii aux antibiotiques, les chercheurs du monde entier ont commencé à chercher de nouveaux agents antimicrobiens. Cette bactérie à Gram négatif, dotée d’une forte capacité de survie et de résistance aux médicaments, est devenue un important agent pathogène des infections nosocomiales dans le monde. En raison du manque de vaccins et de médicaments efficaces, le développement de nouveaux médicaments antimicrobiens à faible toxicité et haute efficacité est devenu un besoin urgent pour résoudre ce problème. Les hétérocycles à base de coumarine attirent l’attention en raison de leurs activités biologiques uniques, en particulier dans le domaine de la recherche antimicrobienne.

Source de l’article

Cet article de recherche a été rédigé par plusieurs chercheurs de différentes institutions chinoises, notamment : l’École de génie chimique de l’Université de Xi’an, la Quatrième Université médicale militaire, l’Hôpital général de la zone militaire du sud-ouest de Chengdu et l’Hôpital de prévention et de traitement des maladies professionnelles de Zibo. L’article a été publié dans le Journal of Neuroimmune Pharmacology, volume 19, numéro 32, 2024.

Contenu de la recherche

L’objectif principal de la recherche était de synthétiser et de sélectionner une série de dérivés de coumarine, et d’évaluer leur activité inhibitrice contre Acinetobacter baumannii ainsi que leur mécanisme d’action.

Flux de travail

1. Synthèse et identification des composés :

   • Deux groupes de dérivés de coumarine (1-5 et 6-10) ont été synthétisés, et la structure moléculaire de certains composés a été déterminée par diffraction des rayons X sur monocristal.
   • Les composés ont été caractérisés et confirmés par spectroscopie infrarouge (IR), résonance magnétique nucléaire (RMN) et spectrométrie de masse haute résolution (HRMS).

2. Évaluation de l’activité antibactérienne in vitro :

   • L’activité antibactérienne in vitro des composés a été évaluée en déterminant la concentration minimale inhibitrice (CMI) et les courbes de croissance bactérienne.
   • Les expériences ont montré que le dérivé de coumarine 1 (abrégé S1032) avait l’effet inhibiteur le plus fort sur Acinetobacter baumannii, avec une CMI de 0,5 µg/ml.

3. Évaluation de l’activité antibactérienne in vivo :

   • L’activité antibactérienne in vivo du nouveau composé a été évaluée dans un modèle murin infecté par Acinetobacter baumannii, en analysant le taux de survie, le nombre de colonies bactériennes (UFC), les niveaux de facteurs inflammatoires et l’histopathologie des tissus.
   • Les expériences ont montré que S1032 augmentait significativement le taux de survie des souris infectées et réduisait la charge bactérienne et les lésions inflammatoires dans les tissus pulmonaires.

4. Capacité anti-biofilm :

   • L’effet inhibiteur de S1032 sur la formation de biofilm bactérien a été analysé à l’aide de la méthode de coloration au violet cristal et de PCR quantitative en temps réel (qPCR).
   • Les résultats ont montré que S1032 inhibait significativement l’expression des gènes liés à la formation de biofilm d’Acinetobacter baumannii à des concentrations inférieures à la CMI.

5. Docking moléculaire et étude du mécanisme :

   • Des études de docking moléculaire ont prédit le mode de liaison de S1032 avec plusieurs protéines cibles. Les résultats ont montré que S1032 pouvait former plusieurs liaisons hydrogène et interactions π-stacking avec des protéines telles que OmpA, BaeSR, AroA, CsuE, interférant ainsi avec la prolifération, la croissance et la formation de biofilm bactériens.

6. Prédiction ADMET :

   • Les propriétés d’absorption, distribution, métabolisme et excrétion (ADMET) de S1032 ont été prédites à l’aide de l’outil en ligne SwissADME, indiquant de bonnes propriétés pharmacochimiques.

7. Optimisation et apprentissage par renforcement :

   • Utilisant S1032 comme modèle d’entraînement, des algorithmes d’apprentissage par renforcement ont été appliqués pour optimiser la structure moléculaire du médicament, générant plusieurs structures optimisées, dont plus de 40% présentaient une meilleure énergie de liaison que S1032.

Principaux résultats et conclusions

• Combiné au docking moléculaire, S1032 a démontré une capacité efficace antibactérienne et anti-biofilm en se liant à diverses protéines physiologiques d’Acinetobacter baumannii, y compris OmpA.
• Les expériences sur modèle murin ont validé que S1032 augmentait le taux de survie des souris infectées et confirmé sa faible toxicité, indiquant son potentiel dans le traitement des infections à Acinetobacter baumannii.
• Les excellentes propriétés ADMET prédites suggèrent sa valeur potentielle dans le développement de médicaments.

Points forts de la recherche

• Innovation : Application d’hétérocycles à base de coumarine dans la recherche contre Acinetobacter baumannii, et optimisation de la structure des composés par docking moléculaire et algorithmes d’apprentissage par renforcement pour améliorer l’activité antibactérienne.
• Validation complète : Intégration de multiples méthodes de recherche, de la synthèse des composés à l’évaluation de l’activité antibactérienne in vivo et in vitro, en passant par l’interprétation des mécanismes moléculaires et la prédiction des propriétés médicamenteuses, fournissant un solide support théorique et expérimental pour le développement de nouveaux médicaments.
• Perspectives d’application clinique : S1032 a montré une performance antibactérienne efficace et de bonnes propriétés médicamenteuses, promettant pour le développement futur de nouveaux médicaments contre les infections à Acinetobacter baumannii.

Contributions des auteurs et soutien à la recherche

L’article a été dirigé par Di Qu et Zichen Ye pour la conception, Jing Li et Liuchang Wang étaient responsables de la synthèse et de la caractérisation des composés, Di Qu a réalisé les principales évaluations d’efficacité in vivo et in vitro, Yingwei Qu a fourni les souches cliniques, Huiqing Shi et Bixin Chu étaient responsables des prédictions ADMET, Zhou Lu a effectué la prédiction des cibles protéiques et l’optimisation structurelle. La recherche a été soutenue par divers projets scientifiques chinois.

Conclusion et signification

Face à l’agent pathogène résistant Acinetobacter baumannii, cette étude a synthétisé et sélectionné des dérivés de coumarine, révélant leur mécanisme antibactérien, fournissant ainsi une base théorique et des données expérimentales importantes pour le développement de nouveaux médicaments anti-infectieux. À l’avenir, cette recherche pourrait offrir de nouvelles approches thérapeutiques et de l’espoir pour résoudre le problème mondial des infections à Acinetobacter baumannii.