Étude sur la réduction de la perméabilité de la barrière hémato-médullaire après une lésion de la moelle épinière par MERTK via la voie RhoA/ROCK1/p-MLC

La lésion de la moelle épinière (Spinal Cord Injury, SCI) est une maladie du système nerveux central causée par un traumatisme, une inflammation, une tumeur ou d’autres causes pathologiques, entraînant des troubles sensoriels, moteurs et autonomes chez les patients, ce qui impose un lourd fardeau aux individus et à la société. La rupture de la barrière hémato-médullaire (Blood-Spinal Cord Barrier, BSCB) qui survient après une lésion de la moelle épinière est un événement clé des lésions secondaires. MERTK joue un rôle important dans la régulation de l’inflammation et de la dynamique du cytosquelette, cependant son rôle spécifique dans la BSCB n’est pas encore clair. Cette étude révèle le rôle unique de MERTK dans la réparation de la BSCB. L’expression de MERTK est réduite dans les cellules endothéliales vasculaires après une SCI. La surexpression de MERTK a réduit la perméabilité de la BSCB en régulant à la hausse les protéines de jonctions serrées (TJs), inhibant ainsi l’inflammation et l’apoptose. Finalement, cela a conduit à une amélioration de la régénération neuronale et de la récupération fonctionnelle. Des expériences supplémentaires ont révélé que la voie RhoA/ROCK1/p-MLC joue un rôle clé dans les effets de MERTK. Ces découvertes soulignent le rôle de MERTK dans la promotion de la récupération après une SCI grâce à sa capacité à atténuer la perméabilité de la BSCB, et pourraient fournir des cibles potentielles pour la réparation des SCI.

Contexte et objectif de la recherche

L’incidence des SCI augmente chaque année dans le monde, cependant les traitements efficaces restent limités à ce jour. Les lésions secondaires englobent divers processus tels que la réaction inflammatoire, l’œdème tissulaire, la dégénérescence neuronale et la formation de cicatrices gliales. L’hémorragie et la rupture de la BSCB causées par la lésion primaire sont considérées comme des événements importants dans le développement des lésions secondaires.

La BSCB, en tant que filtre spécial, contrôle le transfert des métabolites, des nutriments et de l’oxygène entre le sang et la moelle épinière, maintenant un environnement interne stable, ce qui est d’une importance cruciale pour la protection de la moelle épinière. Sa rupture entraîne l’infiltration de cellules sanguines telles que les neutrophiles et les macrophages dans les tissus de la moelle épinière, libérant des molécules inflammatoires, déclenchant une réaction inflammatoire, induisant un stress oxydatif et déclenchant l’apoptose neuronale. Par conséquent, l’inhibition de la rupture de la BSCB et la prévention de l’apoptose qui s’ensuit pourraient être des moyens thérapeutiques importants pour réduire la gravité des SCI et promouvoir la récupération fonctionnelle.

MERTK est l’un des membres de la famille des récepteurs tyrosine kinases TAM (TYRO3, AXL, MERTK), qui joue un rôle clé dans le maintien de l’homéostasie des tissus adultes. Le rôle précis de ces récepteurs dans les SCI n’est pas encore entièrement compris. La relation entre MERTK et l’inflammation a été associée au système nerveux dans des maladies telles que la sclérose en plaques, l’hémorragie sous-arachnoïdienne et les lésions cérébrales traumatiques. L’inflammation est étroitement liée à la perméabilité de la BSCB, pouvant activer les cellules microgliales, entraînant la libération de facteurs de régulation inflammatoires et la régulation à la hausse des TJs. Sur la base de ces découvertes, MERTK pourrait jouer un rôle dans la réduction de l’inflammation et de l’apoptose, tout en promouvant la réparation neuronale et en maintenant l’intégrité de la BSCB.

Source de l’étude et informations sur les auteurs

Cette étude a été menée par Lin Jiezhao, Sun Yuanfang, Xia Bin, Wang Yihan, Xie Changnan, Wang Jinfeng, Hu Jinwei et Zhu Lixin du Centre d’excellence pour l’innovation en sciences du cerveau et technologies intelligentes de l’Académie chinoise des sciences. Elle a été reçue le 23 septembre 2023 et publiée le 22 décembre 2023 dans Neurosci. Bull..

Plan de recherche et résultats

Cette étude a conçu diverses étapes expérimentales, notamment la culture cellulaire, les modèles animaux, les tests comportementaux, la coloration histologique, le Western blot, l’immunofluorescence, la coloration TUNEL et les tests de perméabilité de la BSCB. L’expression différentielle et la localisation cellulaire de MERTK ont été déterminées en établissant un modèle de SCI et un modèle de cellules BEND.3 induites par privation d’oxygène et de glucose (OGD). Les résultats ont montré que l’expression de la protéine MERTK diminuait après une SCI et présentait un profil d’expression temporelle similaire à celui des TJs. Le rôle de MERTK dans la BSCB est considéré comme agissant via la régulation à la baisse des TJs, réduisant la perméabilité de la BSCB, inhibant ainsi indirectement l’inflammation et l’apoptose, conduisant à une amélioration de la récupération fonctionnelle et de la régénération neuronale.

Des expériences supplémentaires sur le modèle cellulaire BEND.3 ont confirmé que MERTK régule à la hausse l’expression des TJs. Dans des conditions d’OGD, l’expression des protéines de jonctions serrées était réduite, tandis que la surexpression de MERTK pouvait inverser cet effet. La surexpression de MERTK a inhibé l’inflammation au début de la SCI, réduisant les niveaux de cytokines inflammatoires. De plus, la surexpression de MERTK a également pu réduire l’apoptose.

Les tests comportementaux ont montré que la surexpression de MERTK favorisait la régénération neuronale et la récupération fonctionnelle dans les modèles animaux. Les résultats de l’immunofluorescence et de la coloration de NISSL ont montré que la surexpression de MERTK augmentait le nombre de neurones et réduisait les lésions tissulaires. Dans l’analyse Western blot, la surexpression de MERTK a significativement augmenté l’expression des protéines GAP43 et NF200.

De plus, les données de l’étude ont montré que MERTK réduit l’augmentation de la perméabilité de la BSCB due à la SCI en inhibant la voie RhoA/ROCK1/p-MLC, un mécanisme qui pourrait impliquer le remodelage du cytosquelette, affectant la structure des protéines de jonctions serrées et maintenant l’intégrité de la BSCB.

Conclusions et valeur de l’étude

Cette étude révèle pour la première fois le rôle clé de MERTK dans le maintien de l’intégrité structurelle de la BSCB, l’atténuation de l’inflammation et de l’apoptose dans le processus de réparation après une lésion de la moelle épinière, fournissant une base biologique et des cibles pour des recherches plus approfondies sur le rôle de MERTK dans les mécanismes pathologiques des SCI et son potentiel thérapeutique. L’étude a découvert que la surexpression de MERTK peut protéger l’intégrité structurelle de la BSCB, atténuer l’inflammation et l’apoptose, et promouvoir la récupération fonctionnelle et la régénération neuronale en inhibant la voie RhoA/ROCK1/p-MLC. Compte tenu de la facilité de régulation de l’activité kinase de MERTK, cette découverte contribue à la translation clinique des résultats expérimentaux.