La radiothérapie flash reprogramme le métabolisme lipidique et l'immunité des macrophages et sensibilise le médulloblastome à la thérapie par cellules CAR-T
Contexte
Les tumeurs cérébrales, en particulier le médulloblastome (Medulloblastoma, MB) chez les enfants, sont l’une des principales causes de décès par cancer chez les enfants. Malgré les progrès constants des traitements tels que la résection chirurgicale, la radiothérapie et la chimiothérapie, le pronostic du médulloblastome à haut risque reste sombre. Ces dernières années, l’immunothérapie, en particulier la thérapie par cellules CAR-T, a apporté un nouvel espoir dans le traitement du cancer. Cependant, le microenvironnement immunosuppresseur des tumeurs cérébrales limite sévèrement l’infiltration et l’activation des cellules T, ce qui pose un défi majeur à l’application de la thérapie par cellules CAR-T dans les tumeurs cérébrales.
Les macrophages associés aux tumeurs (Tumor-associated macrophages, TAMs) sont les principales cellules immunosuppressives dans le microenvironnement des tumeurs cérébrales. Ils suppriment l’activité des cellules T en sécrétant des facteurs immunosuppresseurs tels que l’IL-10, le TGF-β et l’arginase 1 (Arginase 1, Arg1). Par conséquent, la reprogrammation des macrophages pour inverser l’immunosuppression tumorale est devenue une clé pour améliorer l’efficacité de la thérapie par cellules CAR-T.
La radiothérapie FLASH est une technique de radiothérapie à ultra-haute dose qui peut délivrer une dose élevée de rayonnement en un temps extrêmement court (généralement en millisecondes), tout en réduisant la toxicité pour les tissus normaux. Cependant, l’impact de la radiothérapie FLASH sur le microenvironnement immunitaire des tumeurs reste mal compris. Cette étude vise à explorer l’impact de la radiothérapie FLASH sur le microenvironnement immunitaire du médulloblastome, en particulier son effet synergique sur la polarisation des macrophages et la thérapie par cellules CAR-T.
Source de l’article
Cette recherche a été réalisée par une équipe de l’Université de Pennsylvanie (University of Pennsylvania), avec comme principaux auteurs David Kirsch, Gong Yang et Fanyi Zeng, entre autres. L’article a été publié en mars 2025 dans la revue Nature Cancer, sous le titre “FLASH radiation reprograms lipid metabolism and macrophage immunity and sensitizes medulloblastoma to CAR-T cell therapy”.
Processus et résultats de la recherche
1. Effet thérapeutique de la radiothérapie FLASH sur le médulloblastome
L’équipe de recherche a d’abord utilisé un modèle murin de médulloblastome génétiquement modifié (souris Math1-Cre; SmoM2) pour simuler la croissance du médulloblastome humain. Ces souris ont reçu une radiothérapie stéréotaxique guidée par tomodensitométrie (CT) à haute résolution, avec soit une radiothérapie standard (0,7 Gy/s) soit une radiothérapie FLASH (~100 Gy/s). Les résultats ont montré que 10 Gy de radiothérapie FLASH et de radiothérapie standard prolongeaient significativement la survie des souris, avec un contrôle tumoral équivalent.
2. Impact de la radiothérapie FLASH sur le microenvironnement immunitaire des tumeurs
Grâce à l’analyse transcriptomique à cellule unique, l’équipe a découvert que la radiothérapie FLASH augmentait significativement l’infiltration des cellules T CD8+ dans la tumeur et augmentait l’expression des marqueurs pro-inflammatoires (tels que CD80 et CD86) dans les macrophages, tout en inhibant l’expression des marqueurs immunosuppresseurs (tels que CD206 et Arg1). Cela indique que la radiothérapie FLASH peut promouvoir une réponse pro-inflammatoire dans le microenvironnement tumoral, réduisant ainsi l’immunosuppression.
3. Impact de la radiothérapie FLASH sur la polarisation des macrophages
Dans des expériences in vitro, l’équipe a exposé des macrophages dérivés de la moelle osseuse (Bone marrow-derived macrophages, BMDMs) à la radiothérapie FLASH et à la radiothérapie standard, puis les a induits à se polariser en macrophages de type M1 et M2 via le LPS et l’IL-4, respectivement. Les résultats ont montré que la radiothérapie FLASH renforçait significativement la polarisation des macrophages de type M1 et inhibait celle des macrophages de type M2. De plus, la radiothérapie FLASH réduisait l’expression de PPARγ (récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes) et d’Arg1 dans les macrophages, inhibant davantage la polarisation des macrophages immunosuppresseurs.
4. Impact de la radiothérapie FLASH sur le métabolisme lipidique
L’équipe a ensuite exploré l’impact de la radiothérapie FLASH sur le métabolisme lipidique des macrophages. Grâce à l’analyse par séquençage d’ARN et à la PCR en temps réel, ils ont découvert que la radiothérapie FLASH inhibait significativement l’expression des oxydases lipidiques (telles que ALOX12 et MPO), réduisant ainsi la génération de lipoprotéines de basse densité oxydées (Oxidized low-density lipoprotein, oxLDL), ce qui diminuait l’activité de PPARγ. En revanche, la radiothérapie standard favorisait la polarisation des macrophages immunosuppresseurs en induisant une activation de PPARγ dépendante des espèces réactives de l’oxygène (Reactive oxygen species, ROS).
5. La radiothérapie FLASH améliore l’efficacité de la thérapie par cellules CAR-T
L’équipe a développé des cellules CAR-T ciblant GD2 et a testé leur efficacité dans un modèle murin de médulloblastome. Les résultats ont montré que la radiothérapie FLASH améliorait significativement l’infiltration des cellules CAR-T dans la tumeur et augmentait leur activité antitumorale. Par rapport à la radiothérapie standard, la combinaison de la radiothérapie FLASH et de la thérapie par cellules CAR-T prolongeait significativement la survie des souris, et 70 % des souris étaient encore en vie à la fin de l’expérience.
Conclusion et signification
Cette étude révèle que la radiothérapie FLASH, en régulant le métabolisme lipidique et la polarisation des macrophages, inverse l’immunosuppression tumorale et améliore l’efficacité de la thérapie par cellules CAR-T. En inhibant l’activité de PPARγ et en réduisant la génération d’oxLDL, la radiothérapie FLASH favorise la polarisation des macrophages pro-inflammatoires, améliorant ainsi l’infiltration et l’activation des cellules T dans le microenvironnement tumoral. Cette découverte fournit une base théorique pour l’application combinée de la radiothérapie FLASH et de la thérapie par cellules CAR-T, ouvrant de nouvelles perspectives pour le traitement des tumeurs cérébrales et d’autres tumeurs solides.
Points forts de la recherche
- La radiothérapie FLASH remodèle le microenvironnement immunitaire des tumeurs : En régulant le métabolisme lipidique et la polarisation des macrophages, la radiothérapie FLASH inverse l’immunosuppression dans le microenvironnement tumoral.
- Amélioration de l’efficacité de la thérapie par cellules CAR-T : La radiothérapie FLASH améliore significativement l’infiltration et l’activité antitumorale des cellules CAR-T, offrant une nouvelle stratégie pour les traitements combinés.
- Révélation du rôle clé de PPARγ et d’oxLDL : L’étude révèle pour la première fois le mécanisme moléculaire par lequel la radiothérapie FLASH, en inhibant PPARγ et en réduisant la génération d’oxLDL, favorise la polarisation des macrophages pro-inflammatoires.
Autres informations utiles
Cette étude met également en lumière les avantages de la radiothérapie FLASH dans la réduction de la toxicité pour les tissus normaux, en particulier son potentiel à protéger les fonctions neurocognitives. Cela apporte un soutien supplémentaire à l’application de la radiothérapie FLASH dans le traitement des tumeurs cérébrales pédiatriques.
Cette recherche fournit non seulement une base scientifique pour l’application combinée de la radiothérapie FLASH et de la thérapie par cellules CAR-T, mais elle apporte également une nouvelle percée dans le domaine de l’immunothérapie des tumeurs.