L'ubiquitination et la phosphorylation médiées par TRIM21 d'ERK1/2 favorisent la prolifération cellulaire et la résistance aux médicaments dans les adénomes hypophysaires

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TRIM21 ERK1/2 adénomes hypophysaires prolifération cellulaire résistance aux médicaments ubiquitination phosphorylation

Contexte académique

Les adénomes hypophysaires (Pituitary Adenomas, PAs) sont des tumeurs intracrâniennes courantes, dont la pathogenèse est complexe et souvent accompagnée d’une sécrétion hormonale anormale. Bien qu’il existe actuellement plusieurs méthodes de traitement, telles que les agonistes de la dopamine (Dopamine Agonists, DAs), certains patients présentent une résistance aux traitements médicamenteux, ce qui entraîne une efficacité thérapeutique insuffisante. Par conséquent, la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques et de stratégies est devenue un axe de recherche majeur.

Les protéines de la famille TRIM jouent un rôle important dans la prolifération cellulaire et la résistance aux médicaments dans les tumeurs. Cependant, leur rôle dans les adénomes hypophysaires n’est pas encore bien compris. En particulier, TRIM21, une enzyme E3 ubiquitine ligase, est connue pour réguler la fonction des protéines substrats par ubiquitination dans divers types de tumeurs, mais son mécanisme spécifique dans les adénomes hypophysaires reste flou. Par conséquent, cette étude vise à explorer le rôle de TRIM21 dans la prolifération cellulaire et la résistance aux médicaments dans les adénomes hypophysaires, et à révéler son mécanisme moléculaire via la régulation de la voie de signalisation ERK1/2.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Yanting Liu, Fang Liu, Chuanbao Li et d’autres auteurs, issus de l’équipe de recherche du Centre des tumeurs hypophysaires du département de neurochirurgie de l’hôpital Ruijin, affilié à l’École de médecine de l’Université Jiao Tong de Shanghai. L’article a été publié en mars 2025 dans la revue Neuro-Oncology, sous le titre “TRIM21-mediated ubiquitination and phosphorylation of ERK1/2 promotes cell proliferation and drug resistance in pituitary adenomas”.

Processus et résultats de la recherche

1. Le criblage CRISPR identifie le rôle de TRIM21 dans les adénomes hypophysaires

L’étude a d’abord utilisé la technologie de criblage CRISPR-Cas9 pour construire une bibliothèque de sgRNA ciblant les gènes de la famille TRIM, puis a infecté les lignées cellulaires d’adénome hypophysaire GH3 et MMQ. Grâce à des expériences in vitro et in vivo, l’équipe de recherche a découvert que l’absence de TRIM21 inhibait significativement la prolifération cellulaire et augmentait la sensibilité à l’agoniste de la dopamine cabergoline (Cab). Des expériences supplémentaires ont montré que la surexpression de TRIM21 augmentait la prolifération cellulaire et la résistance aux médicaments, tandis que la suppression de TRIM21 inhibait la prolifération cellulaire et augmentait la sensibilité aux médicaments.

2. TRIM21 favorise la prolifération cellulaire et la résistance aux médicaments en activant la voie de signalisation ERK1/2

Pour explorer le mécanisme par lequel TRIM21 régule la prolifération cellulaire et la résistance aux médicaments, l’équipe de recherche a effectué une analyse transcriptomique, révélant que l’absence de TRIM21 réduisait significativement l’activité des voies de signalisation MAPK, RAS et PI3K-AKT. Une analyse par immunoblot a montré que la surexpression de TRIM21 augmentait significativement les niveaux de phosphorylation d’ERK1/2, tandis que la suppression de TRIM21 inhibait la phosphorylation d’ERK1/2. De plus, dans un modèle de xénogreffe chez des souris nues, la surexpression de TRIM21 augmentait les niveaux de phosphorylation d’ERK1/2, tandis que la suppression de TRIM21 les réduisait.

3. TRIM21 interagit avec ERK1/2 via le domaine PRY-SPRY

Pour élucider le mécanisme moléculaire par lequel TRIM21 régule la voie de signalisation ERK1/2, l’équipe de recherche a effectué une co-immunoprécipitation (Co-IP) et une analyse par spectrométrie de masse, révélant que TRIM21 interagit avec ERK1/2 via son domaine PRY-SPRY. Des expériences supplémentaires ont montré que TRIM21 favorise l’ubiquitination d’ERK1/2 via une polyubiquitination liée à K27, ce qui renforce l’interaction entre ERK1/2 et MEK1/2, favorisant ainsi la phosphorylation d’ERK1/2.

4. L’expression de TRIM21 est augmentée dans les adénomes hypophysaires résistants à la dopamine

L’équipe de recherche a également découvert que l’expression de TRIM21 était augmentée dans les adénomes hypophysaires résistants à la dopamine, et qu’elle était positivement corrélée aux niveaux de phosphorylation d’ERK1/2. Grâce à un criblage de médicaments, l’équipe a découvert que le fimepinostat et le quisinostat pouvaient réduire les niveaux de protéine TRIM21, inhiber la progression tumorale et augmenter la sensibilité aux médicaments.

Conclusion de l’étude

Cette étude révèle le mécanisme moléculaire par lequel TRIM21 favorise la phosphorylation d’ERK1/2 via une polyubiquitination liée à K27, ce qui entraîne une prolifération cellulaire et une résistance aux médicaments dans les adénomes hypophysaires. De plus, l’étude a montré que l’expression de TRIM21 est augmentée dans les adénomes hypophysaires résistants à la dopamine, et que l’inhibition de TRIM21 peut augmenter la sensibilité aux médicaments. Par conséquent, TRIM21 pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique pour les adénomes hypophysaires, et son inhibition pourrait représenter une stratégie de traitement potentielle.

Points forts de l’étude

  1. TRIM21 comme nouvelle cible thérapeutique : Cette étude révèle pour la première fois le rôle clé de TRIM21 dans la prolifération cellulaire et la résistance aux médicaments dans les adénomes hypophysaires, fournissant une base théorique pour le développement de nouvelles stratégies de traitement.
  2. Mécanisme de polyubiquitination liée à K27 : L’étude a découvert que TRIM21 régule la phosphorylation d’ERK1/2 via une polyubiquitination liée à K27, offrant une nouvelle perspective sur la compréhension de la régulation de la voie de signalisation ERK1/2.
  3. Découverte de nouveaux composés par criblage de médicaments : Grâce au criblage de médicaments, l’équipe de recherche a découvert que le fimepinostat et le quisinostat pouvaient efficacement réduire les niveaux de protéine TRIM21 et inhiber la progression tumorale, fournissant des candidats potentiels pour les essais cliniques.

Importance de l’étude

Cette étude approfondit notre compréhension du rôle de TRIM21 dans les adénomes hypophysaires et fournit des bases expérimentales importantes pour le développement de nouvelles stratégies de traitement. En tant qu’enzyme E3 ubiquitine ligase, le mécanisme de régulation de la voie de signalisation ERK1/2 par TRIM21 pourrait également avoir une signification générale dans d’autres types de tumeurs. De plus, la découverte du fimepinostat et du quisinostat offre de nouvelles options médicamenteuses pour le traitement clinique des adénomes hypophysaires.

Autres informations utiles

Cette étude a également révélé que TRIM21 est largement exprimé dans différents types de tumeurs, et que des niveaux élevés de TRIM21 sont associés à un mauvais pronostic chez les patients. Cela suggère que TRIM21 pourrait jouer un rôle de régulation important dans d’autres tumeurs, et les recherches futures pourraient explorer davantage la fonction et le mécanisme de TRIM21 dans d’autres cancers.

Cette étude offre de nouvelles perspectives et des cibles médicamenteuses potentielles pour le traitement des adénomes hypophysaires, avec une valeur scientifique et clinique significative.