L’imagerie métabolique distingue les sous-types de cancer de l’ovaire et détecte leurs réponses précoces et variables au traitement

Contexte académique

Le cancer de l’ovaire est l’une des principales causes de décès liés au cancer chez les femmes, avec le carcinome séreux de haut grade (High-Grade Serous Ovarian Cancer, HGSOC) étant le sous-type le plus mortel. Récemment, des sous-types métaboliques ont été identifiés dans plusieurs cancers, y compris le HGSOC. Ces sous-types métaboliques présentent des vulnérabilités thérapeutiques et des pronostics distincts. Dans le HGSOC, il existe deux sous-types métaboliques : un sous-type à haute phosphorylation oxydative (High OXPHOS) et un sous-type à faible phosphorylation oxydative (Low OXPHOS). Le sous-type High OXPHOS présente une expression accrue des gènes codant pour les composants de la chaîne de transport d’électrons (Electron Transport Chain, ETC), une consommation d’oxygène accrue et une sensibilité accrue à la chimiothérapie, tandis que le sous-type Low OXPHOS présente un métabolisme glycolytique accru et une résistance accrue aux médicaments.

Bien que les signatures de nombre de copies de gènes aient été utilisées pour classer le HGSOC et prédire la récidive après chimiothérapie et la survie globale, l’évaluation de ces signatures par biopsie est cliniquement difficile, en particulier en présence de multiples foyers tumoraux. Les techniques d’imagerie métabolique pourraient offrir une méthode non invasive pour distinguer ces sous-types et évaluer la réponse tumorale au traitement.

Source de l’article

Cette étude a été menée par des chercheurs du Cancer Research UK Cambridge Institute et de l’University of Cambridge, dont Ming Li Chia, Flaviu Bulat, Adam Gaunt, et a été publiée en 2024 dans la revue Oncogene. L’objectif principal de l’étude était de distinguer les sous-types métaboliques du HGSOC à l’aide de techniques d’imagerie métabolique et de détecter leurs réponses précoces au traitement.

Processus et résultats de l’étude

1. Établissement des modèles tumoraux

L’étude a utilisé des organoïdes dérivés de patients (Patient-Derived Organoids, PDOs) provenant de liquide d’ascite de patients atteints de HGSOC de stade 3-4, qui ont été implantés sous la peau de souris immunodéficientes pour former des xénogreffes. Ces modèles tumoraux ont permis de reproduire les signatures de nombre de copies de gènes observées chez les patients atteints de HGSOC et de simuler la réponse clinique au carboplatine.

Grâce à l’analyse de variation des ensembles de gènes (Gene Set Variation Analysis, GSVA), les chercheurs ont découvert que les PDO 1 et 5 appartenaient au sous-type métabolique Low OXPHOS, tandis que les PDO 2 et 11 appartenaient au sous-type High OXPHOS. Les tumeurs du sous-type Low OXPHOS présentaient une activité plus élevée de la lactate déshydrogénase (LDH) et une expression accrue du transporteur de monocarboxylate 4 (MCT4), tandis que les tumeurs du sous-type High OXPHOS présentaient une expression accrue des gènes de l’ETC.

2. Imagerie métabolique

L’étude a utilisé deux techniques d’imagerie métabolique : l’imagerie par résonance magnétique spectroscopique au 13C (13C MRS) et la tomographie par émission de positons (PET). En mesurant le métabolisme du [1-13C]pyruvate hyperpolarisé par 13C MRS, les chercheurs ont constaté que les tumeurs du sous-type Low OXPHOS présentaient un marquage plus élevé du lactate, tandis que les tumeurs du sous-type High OXPHOS présentaient un marquage plus faible. Cependant, aucune différence significative n’a été observée dans la capture du 2-désoxy-2-[fluorine-18]fluoro-D-glucose ([18F]FDG) mesurée par PET entre les deux sous-types.

3. Détection précoce de la réponse au traitement

Les chercheurs ont également évalué la réponse précoce de ces modèles tumoraux au traitement par carboplatine. Les résultats ont montré que les tumeurs du sous-type High OXPHOS étaient sensibles au carboplatine, avec une diminution significative du marquage du lactate et de la capture de [18F]FDG, tandis que les tumeurs du sous-type Low OXPHOS étaient résistantes au carboplatine, sans changement significatif dans l’imagerie métabolique. Ces changements ont été détectés avant toute modification du volume tumoral, indiquant que les techniques d’imagerie métabolique peuvent être utilisées pour évaluer précocement la réponse au traitement.

4. Mécanismes de la réponse métabolique

L’étude a également exploré les mécanismes des changements métaboliques induits par le traitement au carboplatine. Le traitement au carboplatine provoque des cassures double brin de l’ADN, activant la poly(ADP-ribose) polymérase 1 (PARP1), ce qui épuise le pool de NAD(H) et réduit l’échange de marquage entre le [1-13C]pyruvate hyperpolarisé et le lactate endogène. Dans les tumeurs du sous-type High OXPHOS, les concentrations de NAD+ et de NADH ont significativement diminué, tout comme l’activité de la LDH, tandis qu’aucun de ces changements n’a été observé dans les tumeurs du sous-type Low OXPHOS.

Conclusion et signification

Cette étude a réussi à distinguer les deux sous-types métaboliques du HGSOC à l’aide de techniques d’imagerie métabolique et à détecter leurs réponses précoces au traitement par carboplatine. Les tumeurs du sous-type High OXPHOS étaient sensibles au carboplatine, tandis que les tumeurs du sous-type Low OXPHOS présentaient une résistance. La technique d’imagerie 13C MRS a le potentiel d’être utilisée en clinique pour distinguer les dépôts tumoraux Low OXPHOS et High OXPHOS chez les patients atteints de HGSOC et pour détecter leurs réponses différentielles au traitement.

Points forts de l’étude

1. Distinction des sous-types métaboliques : L’étude a pour la première fois réussi à distinguer les deux sous-types métaboliques du HGSOC à l’aide de l’imagerie métabolique, offrant un nouvel outil pour le traitement personnalisé.
2. Détection précoce de la réponse au traitement : Les techniques d’imagerie métabolique ont permis de détecter la réponse au traitement avant tout changement dans le volume tumoral, fournissant un moyen d’évaluation précoce en clinique.
3. Étude des mécanismes : L’étude a révélé les mécanismes moléculaires des changements métaboliques induits par le carboplatine, offrant de nouvelles perspectives sur la résistance tumorale.

Valeur applicative de l’étude

Cette étude ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement personnalisé du HGSOC. Grâce à l’imagerie métabolique, les cliniciens peuvent évaluer précocement la réponse tumorale au traitement et ajuster les stratégies thérapeutiques en conséquence. De plus, l’étude fournit une base théorique pour le développement de thérapies ciblées adaptées aux différents sous-types métaboliques.

Autres informations utiles

L’étude a également révélé que l’amplification et l’expression élevée du gène c-Myc dans les tumeurs du sous-type Low OXPHOS pourraient être à l’origine de leurs caractéristiques métaboliques, tandis que les tumeurs du sous-type High OXPHOS présentaient une activation de la voie de signalisation EGFR. Ces découvertes ouvrent de nouvelles voies pour la recherche sur les thérapies ciblées.

Cette étude, grâce à des techniques innovantes d’imagerie métabolique, fournit des bases scientifiques importantes pour le traitement personnalisé du HGSOC et l’évaluation précoce de la réponse au traitement.