Mécanisme des fibroblastes stromaux dans la métastase pulmonaire du cancer du sein

Introduction

Le cancer du sein est l’un des cancers les plus fréquents chez les femmes dans le monde, et les métastases sont la principale cause de décès chez les patientes atteintes de ce cancer. Le poumon est l’un des sites de métastases les plus courants du cancer du sein, mais les mécanismes de ces métastases ne sont pas encore entièrement élucidés. Le processus de métastase tumorale ne dépend pas seulement des caractéristiques des cellules tumorales elles-mêmes, mais est également étroitement lié à leur microenvironnement. Ces dernières années, de plus en plus d’études ont montré que les cellules stromales, en particulier les fibroblastes, jouent un rôle crucial dans les métastases tumorales. Cependant, de nombreuses questions restent sans réponse concernant le rôle spécifique de ces fibroblastes dans les métastases pulmonaires et leur hétérogénéité.

Cette étude vise à révéler l’hétérogénéité des fibroblastes stromaux au cours des métastases pulmonaires du cancer du sein et à explorer leur rôle spécifique dans la formation de ces métastases. Grâce à des techniques telles que le séquençage d’ARN monocellulaire (scRNA-seq), les chercheurs ont identifié un sous-groupe spécifique de fibroblastes stromaux qui, via un mécanisme médié par le métabolite du tryptophane, la kynurénine (Kyn), aident les cellules tumorales métastatiques à résister à la ferroptose et à supprimer la fonction des cellules T, favorisant ainsi la formation de métastases pulmonaires.

Source de l’article

Cette recherche a été menée par une équipe de scientifiques issus de plusieurs institutions, notamment la Chongqing Medical University, l’Emory University School of Medicine et le Cedars-Sinai Medical Center. L’équipe de recherche était dirigée par le professeur Manran Liu, avec comme principaux auteurs Yongcan Liu et Shanchun Chen. L’article a été publié le 21 août 2024 dans la revue Cancer Communications, avec le DOI 10.1002/cac2.12608.

Processus et résultats de la recherche

1. Processus de la recherche

a) Établissement du modèle de métastase pulmonaire du cancer du sein

Les chercheurs ont établi un modèle de métastase pulmonaire du cancer du sein chez la souris en injectant de manière répétée des cellules métastatiques purifiées à partir des poumons. En utilisant des lignées cellulaires de cancer du sein murin 4T1 et E0771 marquées par la luciférase, ils ont obtenu des lignées cellulaires à forte tendance métastatique pulmonaire (4T1-lm3 et E0771-lm3) par sélection in vivo. Ces lignées cellulaires ont été utilisées pour les expériences de métastase ultérieures.

b) Analyse par séquençage d’ARN monocellulaire (scRNA-seq)

Pour étudier l’hétérogénéité des fibroblastes dans le microenvironnement des métastases pulmonaires, les chercheurs ont isolé des fibroblastes à partir de tissus pulmonaires de souris à différents stades de métastase (normal, pré-métastatique, micro-métastatique et macro-métastatique) et ont effectué un séquençage d’ARN monocellulaire. Grâce à la plateforme 10x Genomics, les chercheurs ont obtenu des données transcriptomiques de 42 348 cellules de haute qualité, qu’ils ont analysées à l’aide du logiciel Seurat.

c) Identification et analyse fonctionnelle des sous-groupes de fibroblastes

Grâce au séquençage d’ARN monocellulaire, les chercheurs ont identifié trois sous-groupes principaux de fibroblastes : les fibroblastes stromaux (Matrix Fibroblasts, MFs), les myofibroblastes-1 (Myofibroblasts-1, Myof1) et les myofibroblastes-2 (Myofibroblasts-2, Myof2). Parmi eux, les MFs constituaient le sous-groupe principal, et leurs caractéristiques transcriptomiques évoluaient dynamiquement avec la progression des métastases.

d) Rôle des MFs dans les métastases pulmonaires

Pour vérifier le rôle spécifique des MFs dans les métastases pulmonaires, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris avec suppression conditionnelle du gène TDO2 (tryptophane 2,3-dioxygénase) spécifiquement dans les MFs. Les expériences in vivo ont montré que la suppression de TDO2 réduisait significativement la charge de métastases pulmonaires et prolongeait la survie des souris.

2. Principaux résultats

a) Changements dynamiques des sous-groupes de fibroblastes

L’étude a révélé que les MFs dominaient à tous les stades des métastases pulmonaires, et que leurs caractéristiques transcriptomiques évoluaient dynamiquement avec la progression des métastases. En particulier, au stade pré-métastatique, les MFs présentaient une forte activation des voies de signalisation de la réponse inflammatoire et des chimiokines, et cette activation s’intensifiait au stade macro-métastatique.

b) Les MFs favorisent les métastases pulmonaires via l’axe TDO2-Kyn

Les chercheurs ont découvert que les MFs exprimaient fortement TDO2 et produisaient de la Kyn via le métabolisme du tryptophane catalysé par TDO2. La Kyn aidait non seulement les cellules tumorales métastatiques à résister à la ferroptose, mais supprimait également la fonction des cellules T, favorisant ainsi l’échappement immunitaire des cellules tumorales. En supprimant conditionnellement TDO2, les chercheurs ont confirmé le rôle crucial de l’axe TDO2-Kyn dans les métastases pulmonaires.

c) Impact de l’axe TDO2-Kyn sur la ferroptose

Des recherches supplémentaires ont montré que les MFs exprimant fortement TDO2 augmentaient l’expression de la chaîne lourde de la ferritine 1 (Ferritin Heavy Chain 1, FTH1) via la Kyn, renforçant ainsi la résistance des cellules tumorales métastatiques à la ferroptose. Cette découverte offre une nouvelle perspective pour comprendre les mécanismes de survie des cellules tumorales dans le microenvironnement des métastases pulmonaires.

Conclusion et signification

Cette étude révèle le rôle crucial des fibroblastes stromaux positifs pour TDO2 dans les métastases pulmonaires du cancer du sein. Via l’axe TDO2-Kyn, ces fibroblastes aident non seulement les cellules tumorales métastatiques à résister à la ferroptose, mais favorisent également l’échappement immunitaire des tumeurs en supprimant la fonction des cellules T. Cette découverte fournit une base théorique importante pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les métastases pulmonaires.

Points forts de la recherche

1. Révélation de l’hétérogénéité des fibroblastes : Grâce au séquençage d’ARN monocellulaire, les chercheurs ont systématiquement révélé pour la première fois l’hétérogénéité des fibroblastes dans le microenvironnement des métastases pulmonaires et leurs changements dynamiques.
2. Découverte de l’axe TDO2-Kyn : L’étude a identifié pour la première fois que les fibroblastes stromaux positifs pour TDO2 aident les cellules tumorales métastatiques à résister à la ferroptose et à supprimer la fonction des cellules T via un mécanisme médié par la Kyn.
3. Cible thérapeutique potentielle : La découverte de l’axe TDO2-Kyn offre une cible potentielle pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les métastases pulmonaires, avec une valeur clinique importante.

Autres informations utiles

L’étude a également révélé que l’expression de TDO2 était négativement corrélée à la survie des patientes atteintes de métastases pulmonaires du cancer du sein, suggérant que TDO2 pourrait servir de biomarqueur pour prédire le risque de métastases pulmonaires. De plus, le modèle de souris avec suppression conditionnelle du gène développé par l’équipe de recherche fournit un outil puissant pour étudier le rôle spécifique des fibroblastes dans les métastases tumorales.

Cette étude approfondit non seulement notre compréhension des mécanismes des métastases pulmonaires du cancer du sein, mais fournit également une base théorique et des outils expérimentaux importants pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.