Rôle de l’inhibition de TDO2 dans l’évasion immunitaire du cancer du poumon

Contexte

Le cancer du poumon est l’une des principales causes de décès liés au cancer dans le monde, et le tabagisme est considéré comme le principal facteur de risque. La fumée de cigarette contient de nombreuses substances cancérigènes, dont le benzo[a]pyrène (BAP), un hydrocarbure aromatique polycyclique qui a été démontré comme favorisant le développement du cancer du poumon par l’activation du récepteur aryl hydrocarbon (AHR). Ces dernières années, le rôle des molécules de point de contrôle immunitaire, telles que PD-L1 (ligand 1 de mort cellulaire programmée), dans l’évasion immunitaire des tumeurs a suscité un intérêt croissant. PD-L1 interagit avec PD-1 à la surface des cellules T, inhibant ainsi leur activité et permettant aux cellules tumorales d’échapper au système immunitaire. Bien que les thérapies de blocage PD-L1/PD-1 aient montré des effets cliniques significatifs dans le traitement du cancer du poumon, les mécanismes par lesquels les carcinogènes environnementaux comme le BAP favorisent l’évasion immunitaire via les molécules de point de contrôle restent mal compris.

De plus, le rôle du métabolisme du tryptophane (Trp) dans l’évasion immunitaire des tumeurs a été progressivement mis en lumière. Le tryptophane est métabolisé par IDO1 (indoleamine 2,3-dioxygénase 1) et TDO2 (tryptophane 2,3-dioxygénase) en kynurénine (Kyn), un ligand endogène de l’AHR. L’activation de l’AHR peut favoriser la génération de cellules T régulatrices (Tregs), supprimant ainsi la réponse immunitaire antitumorale. Cependant, la question de savoir si le BAP induit l’évasion immunitaire via le métabolisme du tryptophane, ainsi que le rôle précis de TDO2 dans ce processus, nécessite des recherches supplémentaires.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Isa Taş, Mücahit Varlı, Sultan Pulat, Hyun Bo Sim, Jong-Jin Kim et Hangun Kim, issus respectivement de la faculté de pharmacie et du département des sciences biomédicales de l’Université nationale de Sunchon en Corée. L’article a été publié en 2024 dans la revue Cancer & Metabolism, sous le titre TDO2 inhibition counters benzo[a]pyrene-induced immune evasion and suppresses tumorigenesis in lung adenocarcinoma. Cette étude a été financée par la Fondation nationale de recherche de Corée (National Research Foundation of Korea).

Méthodologie et résultats

1. Induction de l’expression des molécules de point de contrôle immunitaire par le BAP

L’étude a d’abord examiné l’effet du BAP sur l’expression des molécules de point de contrôle immunitaire PD-L1 et ICOSL (ligand de costimulation des cellules T inductible) dans des lignées cellulaires de cancer du poumon (BEAS-2B et H1975). Les résultats ont montré que le BAP augmentait significativement l’expression de l’ARNm et de la protéine de surface de PD-L1 et ICOSL. L’analyse par cytométrie en flux a révélé que le BAP augmentait de manière dose-dépendante l’expression de surface de PD-L1 et ICOSL. Cela suggère que le BAP renforce la capacité d’évasion immunitaire des cellules cancéreuses en induisant l’expression de multiples molécules de point de contrôle.

2. Rôle de l’AHR dans l’expression des points de contrôle immunitaires induits par le BAP

Pour explorer le rôle de l’AHR dans l’expression des points de contrôle immunitaires induits par le BAP, les chercheurs ont utilisé l’ARN interférent (siRNA) pour réduire l’expression de l’AHR. Les résultats ont montré que le silence de l’AHR supprimait significativement l’expression de PD-L1 et ICOSL induite par le BAP. Cela indique que l’AHR joue un rôle clé dans l’évasion immunitaire médiée par le BAP.

3. Rôle du métabolisme du tryptophane dans l’évasion immunitaire induite par le BAP

Les chercheurs ont ensuite examiné le rôle du métabolisme du tryptophane dans l’évasion immunitaire induite par le BAP. En cultivant les cellules dans des conditions de tryptophane variées, ils ont constaté que le BAP augmentait significativement l’expression de PD-L1 et ICOSL en présence de tryptophane, mais que cette induction était complètement ou partiellement supprimée en l’absence de tryptophane. De plus, le BAP a augmenté l’expression des gènes liés au métabolisme du tryptophane, tels que TDO2 et IDO1. Ces résultats suggèrent que le métabolisme du tryptophane, via l’activation de l’AHR, participe à l’évasion immunitaire médiée par le BAP.

4. Effet de l’inhibition de TDO2 sur l’expression des points de contrôle immunitaires

Pour approfondir le rôle de TDO2 et IDO1 dans l’expression des points de contrôle immunitaires induits par le BAP, les chercheurs ont utilisé l’inhibiteur de TDO2 680C91 et l’inhibiteur d’IDO1 Epacadostat. Les résultats ont montré que l’inhibiteur de TDO2 supprimait significativement l’expression de PD-L1 et ICOSL induite par le BAP, tandis que l’inhibiteur d’IDO1 n’avait pas d’effet notable. Cela indique que TDO2 joue un rôle clé dans l’évasion immunitaire médiée par le BAP.

5. Expression de TDO2 chez les patients atteints de cancer du poumon et sa relation avec le pronostic

En analysant les bases de données GEPIA et UALCAN, les chercheurs ont constaté que l’expression de TDO2 était significativement plus élevée dans les tissus d’adénocarcinome pulmonaire (LUAD) que dans les tissus pulmonaires normaux, tandis que l’expression d’IDO1 ne présentait pas de différence significative. De plus, une expression élevée de TDO2 était associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de LUAD. Cela renforce le potentiel de TDO2 en tant que cible thérapeutique pour le LUAD.

6. Effet antitumoral de l’inhibition de TDO2 dans un modèle de cancer du poumon

Pour évaluer le potentiel thérapeutique de l’inhibition de TDO2, les chercheurs ont mené des expériences sur un modèle murin de cancer du poumon orthotopique chez des souris C57BL/6. Les résultats ont montré que les inhibiteurs de TDO2 680C91 et LM10 supprimaient significativement la croissance tumorale sans provoquer de toxicité notable. De plus, les inhibiteurs de TDO2 réduisaient significativement l’expression des molécules de point de contrôle immunitaire et des marqueurs de Treg dans les tissus tumoraux. Ces résultats indiquent que l’inhibition de TDO2 peut renforcer efficacement la réponse immunitaire antitumorale.

Conclusion et implications

Cette étude révèle les mécanismes par lesquels le BAP induit l’évasion immunitaire dans l’adénocarcinome pulmonaire via l’axe TDO2/AHR, et démontre le potentiel des inhibiteurs de TDO2 pour supprimer la croissance tumorale et renforcer la réponse immunitaire antitumorale. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour l’immunothérapie du cancer du poumon, en particulier pour les stratégies ciblant TDO2. De plus, l’étude souligne l’importance des carcinogènes environnementaux dans l’évasion immunitaire des tumeurs, fournissant une base théorique cruciale pour la prévention et le traitement futurs du cancer.

Points forts de l’étude

1. Innovation mécanistique : Première démonstration que le BAP induit l’évasion immunitaire dans le LUAD via l’axe TDO2/AHR.
2. Potentiel thérapeutique : Démonstration du potentiel des inhibiteurs de TDO2 dans le traitement du LUAD, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies d’immunothérapie.
3. Pertinence clinique : L’analyse des bases de données montre que l’expression élevée de TDO2 est associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de LUAD, renforçant son importance en tant que cible thérapeutique.

Autres informations utiles

L’étude fournit également des méthodes expérimentales détaillées et des processus d’analyse des données, notamment des expériences d’interférence par siRNA, la RT-qPCR quantitative, le Western blotting et la cytométrie en flux. Ces méthodes servent de référence pour les recherches futures. De plus, l’étude a utilisé plusieurs lignées cellulaires de cancer du poumon et des modèles murins, garantissant la fiabilité et l’applicabilité large des résultats.

Cette recherche approfondit notre compréhension des mécanismes d’évasion immunitaire dans le LUAD et fournit des bases expérimentales importantes pour le développement de nouvelles stratégies d’immunothérapie.