Le phosphatidylinositol favorise la prolifération et l’invasion des cellules d’adénome hypophysaire en régulant l’expression de POU1F1

Contexte

L’adénome hypophysaire (Pituitary Adenoma, PA) est l’une des tumeurs primaires intracrâniennes les plus fréquentes, représentant environ 15 % de toutes les tumeurs intracrâniennes. Bien que la majorité des adénomes hypophysaires soient bénins, environ 30 % d’entre eux présentent un caractère invasif, appelé adénome hypophysaire invasif (Invasive Pituitary Adenoma, IPA). Les adénomes hypophysaires invasifs sont généralement de grande taille et présentent une croissance invasive, ce qui rend les traitements médicamenteux et la radiothérapie moins efficaces, entraînant un taux de mortalité élevé chez les patients. Par conséquent, explorer les mécanismes moléculaires des adénomes hypophysaires invasifs est crucial pour un diagnostic précoce et une amélioration de la survie des patients.

Ces dernières années, les progrès des technologies de métabolomique et de protéomique ont offert de nouvelles perspectives pour la recherche sur les tumeurs. La reprogrammation métabolique (Metabolic Reprogramming) est considérée comme l’un des mécanismes clés de la prolifération, de l’invasion et de la métastase des cellules tumorales. Le phosphatidylinositol (PI), un composant important des phospholipides membranaires, joue un rôle clé dans la signalisation intracellulaire. Cependant, le rôle du phosphatidylinositol dans l’invasivité des adénomes hypophysaires et ses mécanismes sous-jacents ne sont pas encore entièrement élucidés.

Origine de l’étude

Cette étude a été menée par Tongjiang Xu, Xiaodong Zhai et leurs collègues de l’Hôpital provincial affilié à la première université médicale du Shandong en Chine, et publiée en 2025 dans la revue Cancer & Metabolism. L’étude a été soutenue par le fonds de la science naturelle de la province du Shandong (No. ZR2023MH271) et le fonds de l’Hôpital provincial du Shandong (No. YW002).

Méthodologie et résultats

1. Analyse protéomique

L’étude a d’abord utilisé la protéomique quantitative marquée par TMT pour comparer l’expression des protéines différentielles dans les tissus d’adénome hypophysaire invasif (IPA) et non invasif (NIPA). Les résultats ont montré que les protéines significativement surexprimées dans les tissus IPA incluaient AD021, C2orf15, PLCXD3, HIST3H2BB et POU1F1, tandis que les protéines sous-exprimées incluaient AIPL1, CALB2, GLUD2, SLC4A10 et GTF2I. Parmi celles-ci, POU1F1, un facteur de transcription spécifique à l’hypophyse, est étroitement lié à la progression des adénomes hypophysaires.

2. Analyse métabolomique

L’étude a ensuite analysé les différences métaboliques dans le sang veineux des patients IPA et NIPA en utilisant la métabolomique non ciblée. Les résultats ont montré que les niveaux de phosphatidylinositol (PI) étaient significativement augmentés dans le sérum des patients IPA, tandis que les niveaux de mélibiose (Melibiose) étaient significativement réduits. La voie de signalisation du phosphatidylinositol pourrait jouer un rôle clé dans l’invasivité des IPA.

3. Effets du phosphatidylinositol sur les cellules d’adénome hypophysaire

L’équipe de recherche a ensuite exploré les effets du phosphatidylinositol sur les cellules d’adénome hypophysaire (cellules GH3) in vitro. Les résultats ont montré que la stimulation par le phosphatidylinositol augmentait significativement l’expression de PITPNM1, POU1F1, C2orf15 et LDHA, ainsi que la phosphorylation d’AKT et d’ERK. De plus, le phosphatidylinositol a significativement favorisé la prolifération, la migration et l’invasion des cellules GH3. En réduisant l’expression de PITPNM1, les chercheurs ont constaté que l’induction par le phosphatidylinositol de l’expression de POU1F1, C2orf15 et LDHA, ainsi que la phosphorylation d’AKT et d’ERK, étaient inhibées.

4. Rôle régulateur de POU1F1

L’étude a également exploré le rôle de POU1F1 dans l’invasion des cellules d’adénome hypophysaire induite par le phosphatidylinositol. Les résultats ont montré que la réduction de l’expression de POU1F1 inhibait significativement l’expression de C2orf15 et LDHA, et réduisait la capacité d’invasion des cellules GH3. Grâce à des expériences de chromatine immunoprécipitation (ChIP) et de rapporteur luciférase, les chercheurs ont confirmé que POU1F1 pouvait se lier directement et réguler positivement la transcription de C2orf15 et LDHA.

5. Validation in vivo

Enfin, l’équipe de recherche a validé l’effet du phosphatidylinositol sur la métastase des cellules d’adénome hypophysaire dans un modèle murin. Les résultats ont montré que le traitement au phosphatidylinositol accélérait significativement la métastase pulmonaire des cellules GH3 et augmentait l’expression de PITPNM1, POU1F1 et C2orf15.

Conclusions et implications

Cette étude a révélé le mécanisme moléculaire par lequel le phosphatidylinositol favorise la prolifération et l’invasion des cellules d’adénome hypophysaire via l’axe de signalisation PITPNM1/AKT/ERK/POU1F1. Plus précisément, le phosphatidylinositol augmente l’expression de PITPNM1, favorisant l’accumulation et le transport intracellulaire du phosphatidylinositol, ce qui active les voies de signalisation AKT et ERK. La phosphorylation d’AKT et d’ERK augmente ensuite l’expression de POU1F1, qui régule positivement la transcription de C2orf15 et LDHA, favorisant ainsi l’invasion et la métastase des cellules d’adénome hypophysaire.

Cette découverte fournit non seulement de nouvelles perspectives sur les mécanismes moléculaires des adénomes hypophysaires invasifs, mais offre également des cibles thérapeutiques potentielles pour les traitements futurs. Par exemple, les inhibiteurs de PITPNM1 ou de POU1F1 pourraient devenir des stratégies efficaces pour traiter les adénomes hypophysaires invasifs.

Points forts de l’étude

1. Découverte innovante : Première démonstration que le phosphatidylinositol favorise l’invasion des cellules d’adénome hypophysaire via l’axe de signalisation PITPNM1/AKT/ERK/POU1F1.
2. Intégration multi-omique : Combinaison de la protéomique et de la métabolomique pour une analyse complète des caractéristiques moléculaires des adénomes hypophysaires invasifs.
3. Validation in vitro et in vivo : Validation des effets clés du phosphatidylinositol sur l’invasion des adénomes hypophysaires à travers des expériences cellulaires in vitro et un modèle murin in vivo.
4. Cibles thérapeutiques potentielles : PITPNM1 et POU1F1 pourraient devenir de nouvelles cibles pour le traitement des adénomes hypophysaires invasifs.

Autres informations utiles

L’équipe de recherche a également développé une méthode d’analyse métabolomique basée sur la LC-MS, permettant une détection rapide et précise des changements métaboliques dans le sérum. Cette méthode est non seulement applicable à l’étude des adénomes hypophysaires, mais peut également être largement utilisée pour l’analyse métabolomique d’autres tumeurs.

Cette étude fournit de nouvelles perspectives sur les mécanismes moléculaires des adénomes hypophysaires invasifs et propose des cibles thérapeutiques potentielles pour les traitements futurs, offrant une valeur scientifique et clinique significative.