L’axe PAF1/HIF1α favorise l’agressivité du cancer du pancréas en régulant le métabolisme glycolytique

Contexte

Le cancer du pancréas (Pancreatic Cancer, PC) est une tumeur maligne hautement agressive, dont l’adénocarcinome canalaire pancréatique (Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC) est le type le plus courant. Malgré les progrès significatifs réalisés ces dernières années dans le domaine du traitement du cancer, le taux de survie à 5 ans du cancer du pancréas reste extrêmement faible, environ 12,5 %. L’agressivité et la résistance aux médicaments du cancer du pancréas sont étroitement liées à la reprogrammation métabolique, en particulier à l’augmentation du métabolisme glycolytique. Cependant, les mécanismes spécifiques de cette reprogrammation métabolique dans le cancer du pancréas restent mal compris.

Le facteur 1 associé à l’ARN polymérase II (PAF1) est un facteur d’élongation transcriptionnelle. Des études antérieures ont montré qu’il joue un rôle important dans divers cancers, y compris la prolifération, la métastase et le maintien des cellules souches cancéreuses (Cancer Stem Cells, CSCs) dans le cancer du pancréas. Cependant, le rôle de PAF1 dans la reprogrammation métabolique du cancer du pancréas n’a pas été approfondi. Cette étude vise à explorer le rôle de PAF1 dans la reprogrammation métabolique du cancer du pancréas, en particulier son interaction avec le facteur 1α induit par l’hypoxie (HIF1α) et sa régulation de l’expression de la lactate déshydrogénase A (LDHA).

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Ayoola O. Ogunleye et son équipe, provenant de plusieurs départements de l’University of Nebraska Medical Center, notamment le département de biochimie et de biologie moléculaire, le département de pathologie et de microbiologie, ainsi que le Fred & Pamela Buffett Cancer Center. L’article a été publié en 2024 dans la revue Cancer & Metabolism, sous le titre PAF1/HIF1α axis rewires the glycolytic metabolism to fuel aggressiveness of pancreatic cancer.

Déroulement et résultats de la recherche

1. Analyse de la corrélation entre PAF1 et les gènes du métabolisme glycolytique

L’étude a d’abord exploré la relation entre PAF1 et les voies métaboliques du cancer du pancréas par analyse de l’expression génique. Les résultats ont montré que l’expression de PAF1 était significativement corrélée aux voies de la glycolyse et de la phosphorylation oxydative. Une analyse plus approfondie a révélé que PAF1 était positivement corrélé avec des gènes clés de la glycolyse (tels que LDHA, PDK1, GLUT1, etc.). L’analyse immunohistochimique a montré que l’expression de PAF1 et de LDHA augmentait progressivement dans les tissus du cancer du pancréas, tandis qu’elle était faible dans les tissus pancréatiques normaux. Ces résultats suggèrent que PAF1 pourrait jouer un rôle important dans le métabolisme glycolytique du cancer du pancréas.

2. Impact de la suppression de PAF1 sur l’expression des gènes glycolytiques

Pour vérifier le rôle de PAF1 dans le métabolisme glycolytique, l’équipe de recherche a utilisé la technologie shRNA pour supprimer l’expression de PAF1 dans les lignées cellulaires du cancer du pancréas (Mia PaCa-2 et SW1990). Les résultats ont montré que la suppression de PAF1 réduisait significativement les niveaux d’ARNm et de protéines des gènes clés de la glycolyse (tels que LDHA, PDK1, GLUT1, etc.). De plus, la suppression de PAF1 a également réduit de manière significative la capacité de formation de colonies cellulaires, indiquant le rôle important de PAF1 dans la prolifération des cellules cancéreuses pancréatiques.

3. Impact de la suppression de PAF1 sur la production de lactate et la capture de glucose

L’étude a ensuite évalué l’impact de la suppression de PAF1 sur le métabolisme des cellules cancéreuses pancréatiques par des expériences de production de lactate et de capture de glucose. Les résultats ont montré que la suppression de PAF1 réduisait de manière significative la concentration extracellulaire de lactate et la capture de glucose, indiquant que PAF1 joue un rôle clé dans le métabolisme glycolytique des cellules cancéreuses pancréatiques.

4. Impact de la suppression de PAF1 sur le métabolisme énergétique cellulaire

En mesurant le taux d’acidification extracellulaire (ECAR) et le taux de consommation d’oxygène (OCR), l’équipe de recherche a constaté que la suppression de PAF1 réduisait de manière significative le taux de glycolyse des cellules cancéreuses pancréatiques, tout en augmentant le taux de phosphorylation oxydative. Ces résultats suggèrent que la suppression de PAF1 entraîne un passage des cellules cancéreuses pancréatiques du métabolisme glycolytique au métabolisme oxydatif.

5. Interaction entre PAF1 et HIF1α

L’équipe de recherche a confirmé par co-immunoprécipitation que PAF1 interagit spécifiquement avec HIF1α dans les cellules cancéreuses pancréatiques, alors qu’aucune interaction de ce type n’a été observée dans les cellules pancréatiques normales. De plus, des expériences d’immunofluorescence ont montré que PAF1 et HIF1α étaient fortement co-exprimés dans les cellules cancéreuses pancréatiques, tandis que leur expression était faible dans les cellules pancréatiques normales.

6. Régulation du promoteur de LDHA par le complexe PAF1/HIF1α

Grâce à des expériences de chromatine immunoprécipitation (ChIP), l’équipe de recherche a découvert que le complexe PAF1/HIF1α pouvait se lier aux sites de liaison de HIF1α sur le promoteur de LDHA, régulant ainsi la transcription de LDHA. Ce résultat indique que PAF1 régule l’expression de LDHA par un mécanisme médié par HIF1α, influençant ainsi le métabolisme glycolytique du cancer du pancréas.

Conclusion et signification

Cette étude montre que PAF1 régule l’expression de LDHA par un mécanisme médié par HIF1α, favorisant ainsi le métabolisme glycolytique et la progression tumorale du cancer du pancréas. L’axe PAF1/HIF1α joue un rôle clé dans la reprogrammation métabolique du cancer du pancréas, offrant une nouvelle cible potentielle pour le traitement de cette maladie. Les résultats de cette étude révèlent non seulement une nouvelle fonction de PAF1 dans le métabolisme du cancer du pancréas, mais fournissent également une base théorique pour le développement de médicaments anticancéreux ciblant l’axe PAF1/HIF1α.

Points forts de la recherche

1. Première révélation du rôle de PAF1 dans la reprogrammation métabolique du cancer du pancréas : Cette étude est la première à élucider le mécanisme par lequel PAF1 régule l’expression de LDHA via HIF1α, révélant son rôle clé dans le métabolisme glycolytique du cancer du pancréas.
2. Interaction spécifique du complexe PAF1/HIF1α : L’étude confirme que PAF1 interagit spécifiquement avec HIF1α dans les cellules cancéreuses pancréatiques, offrant une nouvelle perspective pour comprendre la régulation métabolique du cancer du pancréas.
3. Valeur clinique potentielle : La découverte de l’axe PAF1/HIF1α offre une nouvelle cible potentielle pour le traitement du cancer du pancréas. À l’avenir, il pourrait être possible de bloquer la reprogrammation métabolique du cancer du pancréas en inhibant cet axe, supprimant ainsi la croissance tumorale.

Autres informations utiles

Cette étude fournit également des méthodes expérimentales détaillées et des processus d’analyse de données, y compris la suppression par shRNA, la co-immunoprécipitation, les expériences de ChIP, etc., offrant une référence importante pour les recherches ultérieures. De plus, l’équipe de recherche a validé les résultats expérimentaux à l’aide de plusieurs lignées cellulaires et échantillons tissulaires, garantissant la fiabilité et la généralisabilité de l’étude.