Conception d’événements temporels dans les essais cliniques et présentation de l’efficacité des médicaments antiépileptiques au niveau du groupe et de l’individu

Contexte de l’étude

L’importance des médicaments antiépileptiques (ASM) dans le traitement de l’épilepsie réfractaire ne peut être négligée. Cependant, les conceptions actuelles des essais contrôlés randomisés (RCT) avec répartition parallèle et contrôle placebo sont utilisées depuis de nombreuses années et nécessitent une période de maintien de 3 à 5 mois pour les participants, ce qui peut entraîner des risques importants. Cela inclut une exposition prolongée au placebo ou à des traitements inefficaces, ce qui peut augmenter l’incidence des événements indésirables, voire entraîner la mort. Par conséquent, le développement d’une conception d’essai permettant de réduire le temps d’exposition des participants est un problème urgent à résoudre.

Source de l’étude

Cet article a été rédigé par Wesley T. Kerr, MD, PhD, et son équipe, qui comprend également Neo Kok, BS, Advith S. Reddy, BS, Katherine N. McFarlane, MS, John M. Stern, MD, Page B. Pennell, MD, William Stacey, MD, PhD, et Jacqueline French, MD. Les membres de l’équipe sont affiliés à l’Université de Pittsburgh, à l’Université du Michigan, à l’Université de Californie à Los Angeles et à la Faculté de médecine Grossman de l’Université de New York. Cette étude a été publiée en août 2024 dans le journal Neurology.

Méthodologie de l’étude

L’étude a sélectionné 11 essais en double aveugle contrôlés par placebo de médicaments antiépileptiques, comprenant le lévétiracétam, le brivaracétam, le lacosamide, le topiramate et la lamotrigine. Ces essais concernaient principalement des patients atteints d’épilepsie avec des crises focales et généralisées.

Flux de travail

L’étude comprend les étapes suivantes :

1. Sélection des essais : 11 essais en double aveugle contrôlés par placebo déjà réalisés ont été réanalysés, impliquant un total de 3619 patients.
2. Méthode de test : La méthode du temps jusqu’au nombre mensuel de crises avant la randomisation (T-PSC) a été utilisée comme critère principal pour évaluer le temps nécessaire à chaque patient pour atteindre sa fréquence de crises de base.
3. Méthode expérimentale : Un modèle de risques proportionnels de Cox à effets mixtes a été utilisé pour analyser les données, incluant la réduction médiane en pourcentage (MPR), le taux de réponse à 50 % (50RR), et le temps jusqu’à la première et la deuxième crise.

Méthode d’analyse des données

L’étude a utilisé les logiciels SAS et R pour analyser les données, principalement à travers une analyse de régression de Cox pour évaluer l’effet du traitement, combinée à une analyse de la variance (ANCOVA), un test exact de Fisher et un test de Cochran-Mantel-Haenszel. Les données brutes des essais ont été obtenues et anonymisées.

Résultats de l’étude

Résultats principaux

Sur les 11 essais, 10 ont montré que les résultats principaux d’efficacité avec la conception T-PSC étaient cohérents avec ceux de la conception traditionnelle (la seule exception étant l’essai de la lamotrigine avec un taux de réponse placebo élevé). Les avantages de la conception T-PSC incluent une réduction de 40 % du temps total de traitement, avec seulement une réduction de 10 % de la MPR et de 15 % de la 50RR.

Données de support

• Réduction médiane en pourcentage (MPR) : 90 % de la MPR ont été observés à la fin du T-PSC (intervalle de confiance à 95 % de 73 % à 113 %), et l’analyse des données des essais individuels soutient davantage cette conclusion.
• Taux de réponse à 50 % (50RR) : 85 % du 50RR ont été observés avec la conception T-PSC (intervalle de confiance à 95 % de 65 % à 110 %).
• Réduction du temps : Le temps de traitement en aveugle a été réduit d’au moins 312 années de participation, ce qui correspond à une réduction de 60 % du nombre total de crises.

Analyse de l’efficacité au niveau individuel

Une analyse de corrélation de Spearman (spearman ρ) et du coefficient κ de Cohen a été réalisée sur les données individuelles, montrant que dans la plupart des cas (plus de 80 %), le critère T-PSC était cohérent avec les résultats d’efficacité sur toute la durée de l’essai.

Conclusion de l’étude

La nouvelle conception des essais de temps jusqu’à l’événement (TTE), en particulier le critère T-PSC, a prouvé que la réduction du temps de traitement jusqu’à l’observation d’une efficacité appropriée peut réduire efficacement les risques de traitement tout en maintenant une haute efficacité. Bien que les 3619 participants couverts par les essais n’aient pas montré une réduction significative de la taille de l’efficacité globale, la nouvelle conception d’essai a considérablement réduit l’exposition au placebo et aux traitements inefficaces, améliorant ainsi la sécurité des participants et la possibilité de recrutement pour les essais. Il est nécessaire de poursuivre la recherche pour évaluer si la conception T-PSC peut atteindre des conclusions de sécurité cohérentes avec celles de la conception traditionnelle en ce qui concerne les événements indésirables.

Points forts de l’étude

• Conception innovante : La conception T-PSC a réduit le temps d’exposition total des participants à l’essai, tout en maintenant une évaluation de l’efficacité cohérente dans la plupart des cas.
• Solution aux problèmes : Réduction significative de l’exposition au placebo et aux traitements inefficaces, facilitant le recrutement des sujets.
• Données de support : Une réanalyse de 11 RCT a fourni des preuves solides montrant que la conception T-PSC peut maintenir efficacement la cohérence de l’évaluation de l’efficacité dans la plupart des cas.

Importance significative

Cette étude offre une nouvelle option pour la conception des essais cliniques de médicaments antiépileptiques à l’avenir, en conservant l’exactitude de l’évaluation de l’efficacité tout en réduisant considérablement les risques pour les participants. Cela pourrait améliorer le recrutement et le taux de succès des essais cliniques. Cette recherche a une valeur scientifique et clinique importante et un impact profond sur l’amélioration de la conception des essais pour les médicaments antiépileptiques.