Les Homozygotes APOE4 Représentent un Génotype Unique de la Maladie d’Alzheimer

Introduction

La maladie d’Alzheimer (MA) est l’une des maladies neurodégénératives que la médecine moderne n’a pas encore réussi à vaincre, généralement caractérisée par un fond génétique complexe. Dans les cas où des mutations dans trois gènes (APP, PSEN1 et PSEN2) conduisent à la maladie d’Alzheimer autosomique dominante à apparition précoce (ADAD), des variations dans des dizaines de gènes sont associées à un risque accru de MA sporadique (late-onset Alzheimer’s disease, LOAD) plus courante. Parmi celles-ci, APOE est le facteur de risque génétique le plus important. Par rapport à la MA sporadique, la MA déterminée génétiquement par APOE montre une pénétrance pathogène plus élevée, une prévisibilité de l’âge de début des symptômes cliniques, et des changements clairement caractérisés dans les pathologies, les symptômes cliniques et les biomarqueurs.

Compte tenu des recherches existantes sur les effets biologiques des hétérozygotes et homozygotes APOE4 dans la MA, cette étude vise à explorer en profondeur, à partir des données du National Alzheimer’s Coordinating Center (NACC) des États-Unis et de cinq grandes cohortes de biomarqueurs de la MA, si les homozygotes APOE4 peuvent constituer un type unique de MA génétique en termes de changements cliniques, pathologiques et de biomarqueurs.

Équipe de recherche et Date de publication

Cette recherche a été réalisée conjointement par des scientifiques tels que Juan Fortea et Jordi Pegueroles. Ils sont respectivement affiliés à la Sant Pau Memory Unit, au San Pau Biomedical Research Institute, à l’Universitat de Barcelona, au Wisconsin Alzheimer’s Disease Research Center, entre autres institutions. L’article a été publié en mai 2024 dans la revue « Nature Medicine ».

Méthodologie

L’étude comporte deux volets : une étude pathologique et une étude clinique, visant à vérifier la pénétrance complète de la biologie de la MA chez les individus homozygotes APOE4 et leur prédictibilité par rapport à l’ADAD et à la MA associée au syndrome de Down.

Étude pathologique

Les données pathologiques de 3 297 donateurs cérébraux ont été analysées dans le cadre de la base de données NACC. Un système de notation ADNC (Alzheimer’s Disease Neuropathologic Change) universellement accepté a été utilisé pour quantifier la charge neuropathologique. La distribution de ce système de notation a été analysée chez les homozygotes APOE4 et APOE3. De plus, les niveaux de biomarqueurs de la MA ont été examinés dans différents groupes d’âge, et les effets de la dose génique, les prédictions des symptômes et les comparaisons avec des modèles de référence de l’ADAD et de la MA associée au syndrome de Down ont été étudiés.

Étude clinique

L’étude clinique a porté sur 10 039 sujets, provenant de l’Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), de l’étude A4, de l’étude ALFA, du Wisconsin Register for Alzheimer Prevention (projet WRAP) et du projet OASIS3. Les risques de MA, l’âge des manifestations cliniques et les changements subséquents des biomarqueurs chez les individus avec différents génotypes APOE ont été investigués. À travers ces bases de données multicentriques couvrant tout le spectre de la MA, les chercheurs ont créé une base de données de biomarqueurs multimodaux de la MA pour révéler les caractéristiques cliniques et pathologiques de la MA chez les homozygotes APOE4.

Résultats de la recherche

Observations pathologiques

Pour les homozygotes APOE4, une pénétrance biologique de la MA presque complète est observée, indépendamment de l’âge, avec des scores ADNC moyens à élevés.

Observations cliniques

Les homozygotes APOE4 présentent des niveaux plus élevés de biomarqueurs anormaux dans le corps. Par exemple, à 65 ans, la plupart des homozygotes APOE4 montrent déjà des niveaux anormalement élevés de protéines amyloïdes. La pénétrance des biomarqueurs augmente également avec l’âge, atteignant 88% des anomalies des biomarqueurs APOE à 80 ans.

Prédiction des manifestations cliniques

Sur la base des changements des biomarqueurs et des manifestations cliniques, l’étude a réalisé une prévisibilité élevée de l’âge des symptômes chez les homozygotes APOE4, similaire aux patients atteints d’ADAD et de la MA associée au syndrome de Down, montrant une cohérence avec d’autres catégories de MA déterminée génétiquement en termes d’âge et de calendrier.

Discussion et valeurs de l’étude

Conclusion

Cette étude fournit des preuves claires que les homozygotes APOE4 constituent une autre catégorie de MA déterminée génétiquement, analogue à l’ADAD et à la MA associée au syndrome de Down, affirmant davantage leurs similitudes. Utilisant des données multicentriques étendues, l’équipe a révélé les caractéristiques physiologiques marquantes des homozygotes APOE4.

Recompositions génétiques

Avec la redéfinition des dispositions génétiques et des caractéristiques de la MA telles que l’homozygotie APOE4, il est suggéré d’adopter de nouveaux indicateurs génétiques et de maladie pour différencier plutôt que de combiner l’analyse des hétérozygotes et des homozygotes APOE4. Il est nécessaire pour la recherche sur la MA d’étudier ses modèles biologiques validés dans différentes ethnicités.