Contexte académique

La régénération hépatique est un processus biologique complexe impliquant la coordination de divers types cellulaires et voies de signalisation. Après une résection partielle du foie, le tissu hépatique restant restaure sa fonction et sa masse grâce à une série de proliférations cellulaires et de réponses immunitaires finement régulées. Bien que de nombreuses études aient exploré les mécanismes de la régénération hépatique, le rôle spécifique de certains types de cellules dans ce processus reste mal compris. Les cellules suppressives dérivées de la lignée myéloïde (Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs) sont une population hétérogène de cellules myéloïdes immatures, connues pour leur rôle immunomodulateur dans des contextes tels que le cancer et la cicatrisation des plaies. Cependant, la fonction précise des MDSCs dans la régénération hépatique, en particulier leur impact sur la prolifération des hépatocytes et la modulation immunitaire, n’a pas été suffisamment étudiée.

Cette étude vise à explorer le rôle des MDSCs de type granulocytaire (G-MDSCs) dans la régénération hépatique, en particulier leur influence sur la prolifération des hépatocytes et la composition des cellules immunitaires dans le foie. Grâce à des analyses de profilage d’expression génique, des expériences de culture cellulaire et la cytométrie de masse (CyTOF), les chercheurs ont mis en lumière le rôle clé des G-MDSCs dans les phases précoces de la régénération hépatique, notamment leur régulation de la prolifération des hépatocytes et de la composition des cellules immunitaires intrahépatiques.

Origine de l’article

Cet article a été rédigé par Ido Nachmany, Shir Nevo, Sarit Edelheit, Avital Sarusi-Portuguez, Gilgi Friedlander, Tomer-Meir Salame, Vera Pavlov, Oran Yakubovsky et Niv Pencovich. Ces auteurs sont affiliés à des institutions telles que le Sheba Medical Center et le Weizmann Institute of Science. L’article a été publié en 2024 dans la revue Genes & Immunity, sous le titre Myeloid derived suppressor cells mediate hepatocyte proliferation and immune suppression during liver regeneration following resection.

Processus et résultats de la recherche

1. Résection hépatique et épuisement des G-MDSCs

Les chercheurs ont d’abord réalisé une résection des deux tiers du foie (hepatectomy, Hx) chez des souris pour simuler le processus de régénération hépatique. Pour étudier le rôle des G-MDSCs, ils ont épuisé les G-MDSCs CD11b+Ly6G+ en utilisant un anticorps anti-Gr1. Les souris témoins ont reçu une injection d’anticorps IgG non ciblé.

2. Isolation des hépatocytes et des cellules non parenchymateuses

Après la chirurgie, les chercheurs ont isolé les hépatocytes et les cellules non parenchymateuses par une méthode de perfusion en deux étapes. Les hépatocytes ont été utilisés pour des analyses d’expression génique, tandis que les cellules non parenchymateuses ont été analysées par cytométrie en flux pour étudier la composition des cellules immunitaires.

3. Profilage de l’expression génique

Grâce au séquençage de l’ARN, les chercheurs ont comparé les changements d’expression génique des hépatocytes chez les souris épuisées en G-MDSCs et les souris témoins pendant la régénération hépatique. Les résultats ont montré que l’épuisement des G-MDSCs perturbait significativement la progression transcriptionnelle des hépatocytes, en particulier au deuxième jour postopératoire (POD2). Chez les souris épuisées en G-MDSCs, les hépatocytes présentaient 3174 gènes différentiellement exprimés au POD2, dont 1244 étaient sous-exprimés et 1930 surexprimés.

4. Expériences de culture cellulaire

Pour vérifier l’impact direct des G-MDSCs sur la prolifération des hépatocytes, les chercheurs ont co-cultivé des cellules HepG2 avec des G-MDSCs isolées de foies en régénération. Les résultats ont montré que le nombre d’hépatocytes en co-culture était significativement plus élevé que celui des cellules HepG2 cultivées seules. De plus, les chercheurs ont découvert que les G-MDSCs augmentaient l’expression de l’amphiréguline (AREG) pendant la régénération, et que le traitement des cellules HepG2 avec de l’AREG recombinant augmentait également leur prolifération.

5. Analyse par cytométrie de masse (CyTOF)

En utilisant la technologie CyTOF, les chercheurs ont analysé l’impact de l’épuisement des G-MDSCs sur la composition des cellules immunitaires dans le foie en régénération. Les résultats ont montré que l’épuisement des G-MDSCs entraînait une augmentation des proportions de cellules tueuses naturelles (NK) et de lymphocytes T activés, ainsi que des changements dans les proportions de monocytes et de neutrophiles. Ces résultats indiquent que les G-MDSCs jouent un rôle important dans la régulation de la composition des cellules immunitaires pendant la régénération hépatique.

Conclusions de l’étude

Cette étude a révélé le rôle clé des G-MDSCs dans les phases précoces de la régénération hépatique. Les G-MDSCs favorisent la prolifération des hépatocytes et modulent la réponse immunitaire intrahépatique, assurant ainsi une régénération hépatique efficace. Plus précisément, les G-MDSCs augmentent l’expression de facteurs de croissance tels que l’AREG, ce qui stimule directement la prolifération des hépatocytes. Parallèlement, les G-MDSCs régulent les proportions de cellules NK et de lymphocytes T, maintenant ainsi l’équilibre immunitaire pendant la régénération.

Points forts de l’étude

1. Rôle multifonctionnel des G-MDSCs dans la régénération hépatique : Cette étude est la première à démontrer de manière exhaustive le double rôle des G-MDSCs dans la prolifération des hépatocytes et la modulation immunitaire pendant la régénération hépatique.
2. Rôle clé de l’AREG : Les chercheurs ont découvert que les G-MDSCs augmentent l’expression de l’AREG, ce qui stimule directement la prolifération des hépatocytes, offrant ainsi de nouvelles perspectives sur les mécanismes moléculaires de la régénération hépatique.
3. Régulation de la composition des cellules immunitaires : Grâce à la technologie CyTOF, les chercheurs ont montré que les G-MDSCs jouent un rôle crucial dans la régulation de la composition des cellules immunitaires pendant la régénération hépatique, en particulier en modulant les cellules NK et les lymphocytes T.

Importance de l’étude

Cette étude approfondit notre compréhension des mécanismes de la régénération hépatique et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les troubles de la régénération hépatique. En modulant la fonction des G-MDSCs, il pourrait être possible de favoriser la régénération hépatique, notamment dans des contextes cliniques tels que la résection hépatique ou la transplantation hépatique. De plus, cette étude fournit des cibles thérapeutiques potentielles pour d’autres maladies liées à la régénération hépatique, telles que les lésions hépatiques induites par des médicaments ou l’hépatite alcoolique.

Autres informations utiles

Les données de séquençage de l’ARN de cette étude ont été déposées dans la base de données Gene Expression Omnibus (GEO) du NCBI, sous le numéro d’accès GSE277186, et sont disponibles pour des analyses et des validations supplémentaires par d’autres chercheurs.

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Grâce à cette étude, nous avons non seulement approfondi notre compréhension du rôle des G-MDSCs dans la régénération hépatique, mais nous avons également ouvert de nouvelles voies pour les traitements cliniques futurs.