NUDT21 régule l’hyperactivation des macrophages via la voie d’autophagie

Contexte académique

La réponse inflammatoire constitue un élément essentiel de la défense immunitaire de l’organisme, en facilitant l’élimination des agents pathogènes et la réparation des tissus. Cependant, une dysrégulation de cette réponse peut entraîner des maladies inflammatoires chroniques telles que les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), la polyarthrite rhumatoïde (PR), le psoriasis et le lupus érythémateux systémique (LES). Ces maladies, caractérisées par une activation aberrante du système immunitaire et une inflammation persistante, peuvent évoluer vers des conditions graves, potentiellement mortelles, telles que la lymphohistiocytose hémophagocytaire (HHL). L’hyperactivation des macrophages est une caractéristique clé de ces maladies inflammatoires, leur dysfonctionnement contribuant aux lésions tissulaires, à l’inflammation chronique et à l’aggravation de la gravité des maladies. Par conséquent, l’exploration des mécanismes complexes qui régulent l’activation des macrophages est d’une importance cruciale pour ajuster efficacement la réponse inflammatoire et prévenir des réactions inflammatoires excessives.

Au niveau moléculaire, une régulation transcriptionnelle précise et des altérations dans le métabolisme de l’ARN sont étroitement associées aux états d’activation des macrophages et à la production de cytokines. Le métabolisme de l’ARN inclut divers processus tels que la synthèse, le traitement et la dégradation de l’ARN. Parmi eux, la polyadénylation alternative (Alternative Polyadenylation, APA) est un processus clé grâce auquel sont générées des isoformes d’ARN messager (ARNm) présentant différentes longueurs de régions 3’ non traduites (3’UTR), en sélectionnant des sites alternatifs de polyadénylation (PAS). L’APA se divise principalement en deux types : 3’UTR-APA, qui ajuste la longueur du 3’UTR sans modifier les séquences codantes, et l’APA intronique, qui peut produire des protéines tronquées. Il a été démontré que le raccourcissement de la 3’UTR se produit lors de la différenciation des macrophages ou en réponse à des stimuli viraux. Toutefois, le rôle spécifique des régulateurs de l’APA dans l’activation des macrophages demeure flou.

Origine de l’étude

Cet article a été rédigé par Yunzhu Chen, Baiwen Chen, Jingyu Li, et al., issus notamment de l’Université Médicale de Shanghai Jiao Tong, l’Université Tongji et l’Université Médicale de Chongqing. Il a été publié le 13 novembre 2024 dans le journal Cellular & Molecular Immunology, avec le Professeur Hua-bing Li en tant qu’auteur correspondant.

Progression de l’étude et résultats

1. Augmentation de l’expression de NUDT21 dans les maladies inflammatoires

Pour explorer le rôle de NUDT21 dans divers contextes inflammatoires, les chercheurs ont analysé les profils d’expression de l’ARNm via la base de données GEO dans des maladies inflammatoires médiées par l’immunité (IMIDs). Les résultats montrent une augmentation marquée de l’expression de NUDT21 dans les tissus inflammatoires des patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l’intestin (IBD), de psoriasis, de polyarthrite rhumatoïde (PR) et de sepsis. En parallèle, en réponse à une stimulation par IFNγ/LPS, les niveaux d’ARNm et de protéines de NUDT21 augmentent significativement dans les macrophages dérivés de la moelle osseuse (BMDM). Ces constatations suggèrent que les macrophages exprimant NUDT21 favorisent potentiellement la progression des processus inflammatoires.

2. Effets protecteurs des macrophages déficients en NUDT21 face à la colite

Les chercheurs ont généré des souris déficientes en NUDT21 spécifiquement dans les macrophages (NUDT21fl/fl LysMcre, appelée aussi NUDT21-CKO). En utilisant le modèle murin de colite induite par 3 % de dextrane sulfate de sodium (DSS), ils ont observé que par rapport aux souris témoins de type sauvage (WT), les souris NUDT21-CKO présentaient des pertes de poids moindre, une réduction de la diminution de la longueur du côlon et une inflammation colique atténuée. Ces résultats démontrent que l’absence de NUDT21 procure un effet protecteur contre la colite, principalement via une modulation fonctionnelle des macrophages.

3. Amélioration des inflammations aiguës grâce aux macrophages déficients en NUDT21

Pour examiner le rôle des macrophages déficients en NUDT21 dans des conditions inflammatoires aiguës, un modèle murin d’HHL a été induit par des injections de polyI:C suivies de lipopolysaccharide (LPS). Comparées aux souris WT, les souris NUDT21-CKO ont montré un taux de survie accru, une légère baisse de la température rectale, et moins de dommages spléniques. Une diminution significative des niveaux de cytokines pro-inflammatoires, telles que IL6 et IL1β, a également été observée chez les souris NUDT21-CKO. Ces données confirment le rôle crucial de NUDT21 dans l’atténuation des réponses inflammatoires aiguës.

4. Réduction des traits pro-inflammatoires dans les macrophages déficients en NUDT21

Les macrophages spléniques isolés des souris déficientes en NUDT21 présentaient des niveaux considérablement réduits de cytokines pro-inflammatoires telles que TNFα et IL6. Ces macrophages montraient une diminution de la mort cellulaire et une viabilité améliorée, marquant une caractéristique notable des macrophages CKO.

5. Augmentation de l’activité d’autophagie dans les macrophages déficients en NUDT21

Les analyses transcriptomiques (RNA-seq) ont révélé une augmentation significative de l’expression des gènes régulateurs de l’autophagie comme MAP1LC3B et ULK2 dans les macrophages NUDT21-CKO. La microscopie électronique à transmission et l’immunofluorescence ont confirmé une augmentation du nombre de vacuoles autophagiques dans les macrophages.

6. Régulation des gènes autophagiques par NUDT21 via l’APA

NUDT21 agit en reconnaissant les motifs UGUA pour favoriser l’utilisation des PAS distaux. Son absence a entraîné un raccourcissement des 3’UTR et une stabilité accrue des ARNm de MAP1LC3B et ULK2, entraînant une augmentation de l’auto-lyse dans les macrophages activés.

Conclusion et signification

Cette étude met en lumière un mécanisme inédit dans lequel NUDT21 régule l’activité autophagique par des modifications de 3’UTR des ARNm, modulant ainsi l’activation macrophagique et les réponses inflammatoires. Chez les souris déficientes en NUDT21, l’augmentation de l’autophagie réduit significativement les sécrétions pro-inflammatoires, conférant une protection contre des maladies inflammatoires sévères. Ces résultats ouvrent la voie à des thérapies potentielles ciblant la régulation APA des gènes autophagiques, offrant des traitements anti-inflammatoires précis tout en préservant pleinement la fonctionnalité macrophagique.

Points forts de l’étude

1. Expression augmentée de NUDT21 dans les maladies inflammatoires, suggérant son rôle central dans la progression inflammatoire.
2. Absence de NUDT21 améliore l’autophagie macrophagique, conduisant à une diminution des cytokines inflammatoires et des réponses excessives.
3. Identification des 3’UTR comme cible régulatrice des gènes essentiels d’autophagie, offrant des pistes thérapeutiques prometteuses pour les maladies chroniques.

Impact scientifique et clinique

En ciblant les voies régulées par NUDT21 ou les gènes associés à l’autophagie, des approches thérapeutiques pourraient être développées pour moduler spécifiquement l’inflammation pathologique chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques, contribuant à des avancées notables dans ce domaine de recherche.