TFF3 conduit à une résistance dépendante de Hippo aux EGFR-TKI dans l’adénocarcinome pulmonaire

Contexte académique

L’adénocarcinome pulmonaire (Lung Adenocarcinoma, LUAD) est l’un des sous-types les plus courants du cancer du poumon non à petites cellules (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC), et les mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) sont fréquentes dans le LUAD. Depuis 2013, les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR (Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs) tels que le géfitinib (Gefitinib), l’erlotinib (Erlotinib) et l’osimertinib (Osimertinib) ont été approuvés pour le traitement des patients atteints de NSCLC avec mutation de l’EGFR. Cependant, 5 à 25 % des patients présentant des mutations de l’EGFR montrent une résistance intrinsèque aux EGFR-TKIs, et même les patients initialement sensibles développent généralement une résistance acquise dans les 8 à 13 mois. Bien que plusieurs mécanismes de résistance aient été rapportés, tels que la mutation T790M de l’EGFR et l’activation des voies de signalisation de contournement, de nombreux mécanismes de résistance restent à élucider. Par conséquent, une compréhension approfondie des mécanismes moléculaires de la résistance aux EGFR-TKIs est cruciale pour développer des stratégies thérapeutiques plus efficaces.

Le facteur Trefoil 3 (Trefoil Factor 3, TFF3) est une petite protéine sécrétoire appartenant à la famille des facteurs Trefoil. TFF3 est surexprimé dans plusieurs cancers et favorise la survie, la prolifération et la migration des cellules cancéreuses en activant les récepteurs tyrosine kinases (RTKs) tels que l’EGFR. De plus, TFF3 est associé à la résistance aux médicaments dans plusieurs cancers. Cette étude vise à explorer le rôle de TFF3 dans la résistance aux EGFR-TKIs dans le LUAD et ses mécanismes sous-jacents.

Source de l’article

Cette recherche a été réalisée par S. Zhang et al. et publiée en 2024 dans la revue Oncogene, DOI : 10.1038/s41388-024-03244-5. L’équipe de recherche provient de plusieurs institutions, et les informations détaillées sur les auteurs et leurs affiliations sont disponibles à la fin de l’article.

Processus et résultats de la recherche

1. Expression de TFF3 et corrélation avec le pronostic dans le LUAD

L’étude a d’abord analysé l’expression de TFF3 et sa relation avec les paramètres clinicopathologiques et la survie des patients à l’aide d’un microarray tissulaire de LUAD. Les résultats ont montré que l’expression élevée de TFF3 était positivement corrélée au degré de métastase lymphatique, et les patients avec une expression élevée de TFF3 avaient une survie globale significativement plus faible que ceux avec une faible expression (p=0,02). Cela suggère que TFF3 a une valeur pronostique potentielle dans le LUAD.

2. TFF3 médie la résistance aux EGFR-TKIs via la voie de signalisation de l’EGFR

Pour étudier l’effet de TFF3 sur la réponse aux EGFR-TKIs, les chercheurs ont forcé l’expression de TFF3 dans les lignées cellulaires PC-9 et HCC827. L’analyse par Western blot a montré que l’expression forcée de TFF3 augmentait l’activation de l’EGFR (rapport p-EGFR-Tyr1068/EGFR augmenté) et réduisait la sensibilité des cellules aux EGFR-TKIs. De plus, l’expression forcée de TFF3 réduisait l’apoptose induite par les EGFR-TKIs et inhibait l’effet des EGFR-TKIs sur la formation de colonies cellulaires.

3. Inhibition de TFF3 et augmentation de la sensibilité aux EGFR-TKIs

En utilisant un shRNA pour éteindre TFF3 ou un inhibiteur moléculaire AMPC pour inhiber TFF3, les chercheurs ont constaté que l’inhibition de TFF3 réduisait significativement l’activation de l’EGFR et augmentait la sensibilité des cellules aux EGFR-TKIs. Le traitement combiné d’AMPC avec des EGFR-TKIs a montré un effet synergique in vitro et in vivo, inhibant significativement la croissance tumorale et favorisant l’apoptose cellulaire.

4. Rôle de TFF3 dans la résistance acquise aux EGFR-TKIs

Les chercheurs ont établi des lignées cellulaires résistantes aux EGFR-TKIs en augmentant progressivement la concentration des inhibiteurs. Les résultats ont montré que l’expression de TFF3 était significativement augmentée dans les cellules résistantes, tandis que l’activation de l’EGFR était réduite. L’extinction ou l’inhibition de TFF3 a restauré la sensibilité de ces cellules résistantes aux EGFR-TKIs, indiquant que TFF3 joue un rôle clé dans la résistance acquise aux EGFR-TKIs.

5. Rôle de la voie de signalisation Hippo dans la résistance acquise aux EGFR-TKIs

L’analyse par séquençage d’ARN a révélé que l’expression des gènes associés à la voie de signalisation Hippo était significativement altérée dans les cellules résistantes. L’expression de YAP (un effecteur clé de la voie Hippo) était significativement augmentée dans les cellules résistantes. TFF3 régule positivement l’expression de YAP par des mécanismes post-transcriptionnels, médiant ainsi la résistance acquise aux EGFR-TKIs. L’inhibition de TFF3 a réduit l’expression et l’activité transcriptionnelle de YAP, restaurant la sensibilité des cellules aux EGFR-TKIs.

Conclusion et signification

Cette étude révèle un nouveau mécanisme par lequel TFF3 médie la résistance aux EGFR-TKIs dans le LUAD. TFF3 médie la résistance intrinsèque en renforçant la voie de signalisation de l’EGFR et la résistance acquise en régulant l’effecteur clé de la voie Hippo, YAP. L’inhibition de TFF3 non seulement augmente la sensibilité aux EGFR-TKIs, mais restaure également la réponse des cellules résistantes acquises aux EGFR-TKIs. Ces découvertes fournissent de nouvelles stratégies thérapeutiques pour surmonter la résistance aux EGFR-TKIs et ont une valeur scientifique et clinique importante.

Points forts de la recherche

1. Double rôle de TFF3 dans le LUAD : TFF3 médie à la fois la résistance intrinsèque via la voie de signalisation de l’EGFR et la résistance acquise via la voie de signalisation Hippo.
2. Effet synergique de l’inhibition de TFF3 : L’inhibiteur de TFF3, AMPC, en combinaison avec les EGFR-TKIs, montre un effet synergique significatif in vitro et in vivo.
3. Rôle clé de YAP : YAP, en tant qu’effecteur clé de la voie Hippo, joue un rôle central dans la résistance acquise médiée par TFF3.
4. Applications cliniques potentielles : L’inhibition de TFF3 pourrait devenir une nouvelle stratégie pour surmonter la résistance aux EGFR-TKIs, en particulier chez les patients présentant une résistance acquise.

Autres informations utiles

L’étude a également révélé que l’expression de TFF3 est positivement corrélée à l’expression de YAP, et que l’inhibition de TFF3 réduit significativement l’activité transcriptionnelle de YAP. Cela ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant la voie Hippo. De plus, les niveaux sériques de TFF3 pourraient servir de biomarqueur non invasif pour surveiller l’apparition de la résistance aux EGFR-TKIs.

Résumé

Cette étude révèle pour la première fois le double mécanisme par lequel TFF3 médie la résistance aux EGFR-TKIs dans le LUAD et propose l’inhibition de TFF3 comme une nouvelle stratégie pour surmonter cette résistance. Ces découvertes approfondissent la compréhension des mécanismes de résistance aux EGFR-TKIs et offrent de nouvelles perspectives pour le traitement clinique.