Découverte de la Celludinone C et étude de son activité inhibitrice sur la SOAT

Contexte académique

La stérol O-acyltransférase (SOAT) est une enzyme qui catalyse la réaction d’estérification du cholestérol et joue un rôle clé dans le maintien de l’homéostasie lipidique intracellulaire. La SOAT existe sous deux isoformes, SOAT1 et SOAT2, qui présentent des différences significatives dans leur distribution tissulaire et leur structure. La SOAT1 est largement exprimée dans divers tissus et cellules, tandis que la SOAT2 est principalement présente dans le foie et l’intestin. Des études ont montré que la SOAT1 est étroitement liée à des maladies telles que la maladie d’Alzheimer et le cancer, tandis que la SOAT2 est une cible thérapeutique potentielle pour les maladies cardiovasculaires. Par conséquent, le développement de composés capables d’inhiber sélectivement la SOAT1 ou la SOAT2 revêt une importance clinique significative.

Précédemment, les chercheurs ont isolé deux nouveaux inhibiteurs de la SOAT, la Celludinone A et B, à partir du champignon Talaromyces cellulolyticus BF-0307. La Celludinone A inhibe à la fois la SOAT1 et la SOAT2, tandis que la Celludinone B présente une inhibition sélective de la SOAT2. Pour explorer davantage les caractéristiques biologiques et chimiques des composés de type Celludinone, les chercheurs ont poursuivi leurs recherches dans le bouillon de culture de ce champignon et ont découvert un nouveau composé de type dihydroisobenzofurane, la Celludinone C.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Reiko Seki, Kenichiro Nagai, Keisuke Kobayashi et d’autres chercheurs de l’École supérieure des sciences pharmaceutiques de l’Université Kitasato au Japon. Il a été publié en ligne le 14 novembre 2024 dans la revue The Journal of Antibiotics. Cette recherche a été soutenue par des fonds de recherche de l’Université Kitasato et par la Société d’entraide pour la promotion des écoles privées du Japon.

Processus de recherche

1. Culture du champignon et extraction des composés

Les chercheurs ont d’abord inoculé la souche Talaromyces cellulolyticus BF-0307 dans un flacon de 500 ml contenant un milieu de culture de base, puis l’ont incubé à 27°C sous agitation pendant 3 jours. Ensuite, le liquide de culture a été transféré dans un fermenteur de 10 litres contenant un milieu de production et fermenté dans les mêmes conditions pendant 6 jours. Après la fermentation, les composés ont été extraits du bouillon de culture à l’aide d’acétone, puis analysés par chromatographie liquide (LC) et spectrométrie de masse (MS) pour identifier les composés présentant les caractéristiques physico-chimiques ciblées.

2. Isolement et purification des composés

Grâce à des analyses LC/UV et LC/MS, les chercheurs ont isolé quatre composés structurellement apparentés du bouillon de culture, dont le nouveau composé Celludinone C (1), ainsi que les composés connus Paeciloxanthone (2), Talaroxanthenone (3) et Arugosin I (4). Ces composés ont ensuite été purifiés par chromatographie préparative à moyenne pression et par chromatographie liquide haute performance (HPLC) pour obtenir des échantillons purs.

3. Élucidation de la structure

Les chercheurs ont utilisé des techniques de résonance magnétique nucléaire (RMN) unidimensionnelle et bidimensionnelle ainsi que la spectroscopie de dichroïsme circulaire électronique (ECD) pour déterminer la structure détaillée de la Celludinone C. Les résultats ont montré que la formule moléculaire de la Celludinone C est C20H22O4, avec un centre chiral (C-8). Des expériences de synthèse partielle ont permis de confirmer sa structure et de déterminer sa configuration absolue comme étant 8R.

4. Évaluation de l’activité inhibitrice de la SOAT

Les chercheurs ont évalué l’activité inhibitrice des composés 1-4 sur la SOAT1 et la SOAT2 en utilisant des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) exprimant les isoformes humaines de la SOAT. Les résultats ont montré que la Celludinone C (1) présente des valeurs IC50 de 8,5 µM pour la SOAT1 et de 12 µM pour la SOAT2, indiquant une inhibition duale. De plus, les chercheurs ont observé des différences significatives dans l’activité inhibitrice entre les stéréoisomères (+)-1 et (-)-1 de la Celludinone C, avec une activité supérieure pour (+)-1.

Principaux résultats

1. Découverte et élucidation de la structure de la Celludinone C : Les chercheurs ont isolé avec succès un nouveau composé de type dihydroisobenzofurane, la Celludinone C, à partir du bouillon de culture de Talaromyces cellulolyticus BF-0307, et ont déterminé sa structure et sa configuration absolue par RMN et ECD.

2. Activité inhibitrice de la SOAT : La Celludinone C a démontré une forte activité inhibitrice sur la SOAT1 et la SOAT2, avec des valeurs IC50 respectives de 8,5 µM et 12 µM. De plus, des différences significatives dans l’activité inhibitrice ont été observées entre les stéréoisomères (+)-1 et (-)-1.

3. Hypothèse sur la voie de biosynthèse des composés : Les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’Arugosin I (4) pourrait être un précurseur commun de la Celludinone B, de la Celludinone C et des composés de type Xanthone, et que la Celludinone C serait formée par réduction stéréosélective enzymatique suivie d’une réaction de déshydratation.

Conclusion et signification

Cette étude a permis de découvrir un nouvel inhibiteur de la SOAT, la Celludinone C, et d’élucider sa structure et son activité biologique. L’inhibition duale de la SOAT1 et de la SOAT2 par la Celludinone C ouvre des perspectives pour son utilisation potentielle dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, du cancer et des maladies cardiovasculaires. De plus, les chercheurs ont proposé une voie de biosynthèse pour les composés de type Celludinone, fournissant une base théorique pour l’optimisation de la production de ces composés par des approches de biologie synthétique.

Points forts de la recherche

1. Découverte d’un nouveau composé : La Celludinone C est un nouveau composé de type dihydroisobenzofurane, présentant une structure unique et une activité biologique intéressante.

2. Inhibition duale de la SOAT : La Celludinone C montre une forte activité inhibitrice sur la SOAT1 et la SOAT2, offrant des possibilités d’applications thérapeutiques dans plusieurs maladies.

3. Différences d’activité entre stéréoisomères : Les chercheurs ont observé des différences significatives dans l’activité inhibitrice entre les stéréoisomères (+)-1 et (-)-1 de la Celludinone C, fournissant des indices importants pour le développement futur d’inhibiteurs de la SOAT hautement sélectifs.

Autres informations utiles

Les chercheurs ont également validé la structure de la Celludinone C par synthèse partielle et ont découvert qu’elle subit facilement une racémisation dans des conditions acides. Cette découverte fournit des informations importantes sur la stabilité de ce type de composés et leur métabolisme dans l’organisme.

Cette étude a non seulement permis de découvrir un nouvel inhibiteur de la SOAT, mais elle a également fourni des bases scientifiques pour son application potentielle dans le traitement de maladies, ce qui revêt une importance théorique et pratique significative.