Mécanisme de modulation dépendant de l’expérience de la dopamine dans le comportement agressif des souris mâles

Contexte académique

Le comportement agressif est un comportement social répandu dans le règne animal, crucial pour la défense du territoire, la compétition pour les ressources et la protection des partenaires. Bien que le rôle de la dopamine dans la modulation du comportement agressif ait été largement étudié, ses mécanismes neuronaux spécifiques restent mal compris. Des études antérieures ont montré que les antagonistes des récepteurs de la dopamine sont couramment utilisés pour supprimer le comportement agressif chez l’homme, tandis que l’augmentation des niveaux de dopamine (par exemple, via des médicaments comme l’amphétamine) peut augmenter l’agressivité. Cependant, la variabilité de ces effets est importante, et les mécanismes précis de la dopamine dans le comportement agressif ne sont pas encore entièrement élucidés. Par conséquent, cette étude vise à révéler les mécanismes de modulation dépendant de l’expérience de la dopamine dans le comportement agressif des souris mâles, en particulier le rôle bidirectionnel des neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale (ventral tegmental area, VTA) dans la modulation du comportement agressif.

Source de l’article

Cet article a été réalisé par des chercheurs de l’Institut des neurosciences de la faculté de médecine Grossman de l’Université de New York, notamment Bing Dai, Bingqin Zheng, Xiuzhi Dai, en collaboration avec le Laboratoire national clé de biologie membranaire de l’Université de Pékin et l’Institut de recherche sur le cerveau PKU-IDG/McGovern. L’article a été publié en 2024 dans la revue Nature sous le titre “Experience-dependent dopamine modulation of male aggression”.

Processus et résultats de la recherche

1. Processus de recherche

1.1 Modulation chimio-génétique des neurones dopaminergiques de la VTA

Les chercheurs ont d’abord modulé l’activité des neurones dopaminergiques de la VTA par des méthodes chimio-génétiques. Ils ont utilisé des souris DAT-Cre pour injecter le virus AAV8-hSyn-DIO-hM4Di-mCherry (récepteur inhibiteur) ou AAV5-hSyn-DIO-hM3Dq-mCherry (récepteur excitateur) dans la région de la VTA, afin de réguler spécifiquement l’activité des neurones dopaminergiques. Les expériences ont été divisées en deux groupes : les “agresseurs novices” (novice aggressors), ayant moins de 3 jours d’expérience d’agression, et les “agresseurs experts” (expert aggressors), ayant remporté 8 jours consécutifs de tests résident-intrus (resident-intruder, RI).

1.2 Tests de comportement agressif

Après la modulation chimio-génétique, les chercheurs ont évalué le comportement agressif des souris via des tests RI. Lors de ces tests, une souris mâle BALB/c non agressive était introduite dans la cage de la souris expérimentale, et des indicateurs comportementaux tels que la durée de l’agression et la latence de l’attaque étaient enregistrés. Les comportements sexuels et les capacités motrices des souris ont également été testés pour exclure les effets non spécifiques de la modulation de la dopamine sur d’autres comportements.

1.3 Édition génétique de la synthèse de dopamine

Pour valider davantage le rôle de la dopamine dans le comportement agressif, les chercheurs ont utilisé la technologie CRISPR-SaCas9 pour supprimer la tyrosine hydroxylase (TH) dans les neurones dopaminergiques de la VTA, bloquant ainsi la synthèse de dopamine. Les expériences ont été menées sur des agresseurs novices et experts pour observer l’impact de la suppression de la TH sur le comportement agressif.

1.4 Surveillance en temps réel de la libération de dopamine

Les chercheurs ont utilisé le capteur de dopamine de troisième génération GRABDA3H pour surveiller en temps réel la libération de dopamine dans le septum latéral dorsal (dorsal lateral septum, DLS) par photométrie à fibre optique. Les expériences ont enregistré les changements dynamiques de la dopamine chez les souris avec différentes expériences d’agression, et les ont comparés à la libération de dopamine dans le noyau accumbens (nucleus accumbens, NAc).

1.5 Plasticité synaptique et mécanismes des circuits neuronaux

Enfin, les chercheurs ont exploré l’effet de la dopamine sur la plasticité synaptique des neurones du DLS par des expériences électrophysiologiques. Ils ont utilisé l’optogénétique pour activer les projections des neurones dopaminergiques de la VTA, enregistré les courants postsynaptiques inhibiteurs (IPSCs) et excitateurs (EPSCs) des neurones du DLS, et analysé le rôle de la dopamine dans la modulation de la transmission de l’information de l’hippocampe au DLS.

2. Résultats principaux

2.1 Modulation dépendant de l’expérience des neurones dopaminergiques de la VTA sur le comportement agressif

L’étude a révélé que la modulation des neurones dopaminergiques de la VTA sur le comportement agressif dépend de l’expérience. Chez les agresseurs novices, l’inhibition des neurones dopaminergiques de la VTA a significativement réduit la durée de l’agression et augmenté la latence de l’attaque, tandis que chez les agresseurs experts, cet effet de modulation a disparu. À l’inverse, l’activation des neurones dopaminergiques de la VTA a augmenté le comportement agressif chez les agresseurs novices, mais n’a eu aucun effet significatif chez les agresseurs experts.

2.2 Impact de la synthèse de dopamine sur le comportement agressif

Les expériences de suppression de la TH ont montré que le blocage de la synthèse de dopamine dans la VTA empêchait complètement le développement du comportement agressif chez les agresseurs novices, mais n’avait aucun effet sur le comportement agressif des agresseurs experts. Cela suggère que la dopamine joue un rôle clé dans la formation initiale du comportement agressif, mais devient superflue une fois que le comportement agressif est stabilisé.

2.3 Changements dynamiques de la libération de dopamine dans le DLS

La surveillance en temps réel a montré que la libération de dopamine dans le DLS augmentait significativement chez les agresseurs novices, en particulier lors de la première attaque. Avec l’accumulation de l’expérience d’agression, la libération de dopamine diminuait progressivement, devenant presque inchangée chez les agresseurs experts. Cela indique que la dopamine joue un rôle clé dans la formation initiale du comportement agressif, mais devient superflue une fois que le comportement agressif est stabilisé.

2.4 Effet de la dopamine sur la plasticité synaptique des neurones du DLS

Les expériences électrophysiologiques ont montré que la dopamine, via les récepteurs D2 (D2R), affaiblit l’inhibition locale des neurones du DLS, améliorant ainsi la transmission de l’information de l’hippocampe au DLS. Ce mécanisme est particulièrement prononcé chez les agresseurs novices, tandis que chez les agresseurs experts, l’inhibition locale des neurones du DLS s’affaiblit naturellement, réduisant ainsi l’effet de modulation de la dopamine.

3. Conclusion et signification

Cette étude révèle les mécanismes de modulation dépendant de l’expérience de la dopamine dans le comportement agressif des souris mâles. Les neurones dopaminergiques de la VTA, via leurs projections vers le DLS, modulent la plasticité synaptique inhibitrice locale, influençant ainsi la formation et le maintien du comportement agressif. Cette découverte approfondit non seulement notre compréhension du rôle de la dopamine dans le comportement agressif, mais fournit également de nouvelles perspectives sur les mécanismes des circuits neuronaux impliqués dans l’agression. De plus, les résultats suggèrent que des interventions précoces ciblant les récepteurs de la dopamine pourraient aider à prévenir l’escalade du comportement agressif et fournir une base théorique pour des stratégies de gestion de l’agressivité spécifiques au sexe.

4. Points forts de la recherche

• Modulation dépendant de l’expérience : Première démonstration que la modulation de la dopamine sur le comportement agressif dépend de l’expérience, offrant une nouvelle perspective sur les mécanismes neuronaux de l’agression.
• Mécanismes des circuits neuronaux : Clarification du mécanisme par lequel les projections dopaminergiques VTA-DLS modulent la plasticité synaptique inhibitrice locale pour influencer le comportement agressif.
• Innovation technologique : Combinaison de techniques avancées telles que la chimio-génétique, l’optogénétique, l’édition génétique CRISPR et la photométrie à fibre optique pour une analyse complète du rôle de la dopamine dans le comportement agressif.

5. Autres informations utiles

Cette étude a également révélé que la réponse des neurones du DLS à la dopamine diminue chez les agresseurs experts, ce qui pourrait être lié à l’affaiblissement du réseau inhibiteur local du DLS. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour l’étude de la plasticité neuronale dans le comportement agressif.