Mécanismes d’interaction entre les cellules cancéreuses et les macrophages favorisant la cachexie dans le cancer du pancréas

Introduction

Le cancer du pancréas est actuellement la troisième cause de décès par cancer aux États-Unis et devrait devenir la deuxième cause de décès par cancer dans les dix prochaines années. Malheureusement, plus de 80 % des patients atteints de cancer du pancréas sont diagnostiqués à un stade avancé, avec des options de traitement très limitées. La majorité de ces patients développent une cachexie cancéreuse. La cachexie cancéreuse est un syndrome sévère caractérisé par une perte de poids incontrôlable, une anorexie et une atrophie musculaire. Aux États-Unis, il n’existe actuellement aucun traitement approuvé pour la cachexie cancéreuse. Par conséquent, la recherche de cibles thérapeutiques potentielles et le développement de traitements efficaces sont des besoins urgents à résoudre.

Équipe de recherche et sources

Cet article, publié le 13 mai 2024 dans “Cancer Cell”, a été rédigé par Mingyang Liu, Yu Ren, Zhijun Zhou et d’autres chercheurs. Les auteurs proviennent de plusieurs institutions de recherche telles que University of Oklahoma Health Sciences Center, Yale School of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, etc. Ces chercheurs ont conjointement étudié en profondeur les mécanismes d’interaction entre les cellules du cancer du pancréas et l’environnement immunitaire.

Processus de recherche et conception expérimentale

Vue d’ensemble

Dans cette étude, les auteurs ont exploré le rôle crucial des macrophages dans l’atrophie musculaire induite par le cancer du pancréas et l’interaction entre les macrophages et les cellules cancéreuses. Ils ont analysé en particulier comment les macrophages favorisent la sécrétion de TWEAK (inducteur de l’apoptose faible de type TNF) des cellules cancéreuses via la voie de signalisation CCL5/TRAF6/NF-κB, entraînant une atrophie musculaire.

Détails du processus

1. Analyse des associations Les chercheurs ont d’abord analysé l’association entre la proportion de cellules immunitaires et la cachexie cancéreuse dans plusieurs types de cancers de la base de données TCGA. Ils ont trouvé une corrélation significative entre les macrophages et la forte incidence de la cachexie cancéreuse et la perte de poids.

2. Expérience d’épuisement des macrophages Les chercheurs ont utilisé deux modèles murins (CCR2 knockout et traitement au Clodronate) pour effectuer des expériences d’épuisement des macrophages. Les résultats ont montré que l’épuisement des macrophages réduisait significativement l’atrophie musculaire induite par la tumeur.

3. Rôle des macrophages dans l’atrophie musculaire L’étude a montré que la co-culture de macrophages avec des cellules de cancer du pancréas augmentait significativement la sécrétion de TWEAK par les cellules cancéreuses. TWEAK, en activant MuRF1, initie la remodelage musculaire et favorise l’atrophie musculaire.

4. Mécanisme d’augmentation de TWEAK par CCL5 dérivé des macrophages L’expérience a montré que dans des conditions de co-culture sans contact avec les cellules cancéreuses du pancréas, le niveau de CCL5 dans les macrophages augmentait de manière significative. CCL5 sécrété par les macrophages active la voie de signalisation NF-κB (p65), favorisant ainsi la transcription et la sécrétion de TWEAK.

5. Mécanisme de recrutement des macrophages par les cellules cancéreuses du pancréas Une étude plus approfondie a révélé que les cellules cancéreuses du pancréas recrutent et reprogramment les macrophages via l’axe CCL2/CCR2, un mécanisme vérifié dans différentes lignées cellulaires de cancer du pancréas avec potentiel cachectique.

6. Mécanisme d’activation autonome de TWEAK Les chercheurs ont vérifié le rôle clé de TWEAK dans l’atrophie musculaire induite par le cancer par des expériences de surexpression et de knockout de TWEAK. De plus, l’ubiquitination de type k63 de TRAF6 joue également un rôle important dans l’activation autonome de TWEAK.

Analyse des données

Toutes les données expérimentales ont été analysées par des tests de corrélation de Pearson, des tests t et des tests log-rank. Les niveaux d’expression des protéines ont été détectés par Western blot et immunohistochimie.

Résultats principaux

1. L’épuisement des macrophages inhibe l’atrophie musculaire L’épuisement des macrophages via la suppression génique de CCR2 et le traitement au Clodronate a montré une réduction significative de la perte de poids des modèles murins et des niveaux d’expression des marqueurs d’atrophie musculaire MuRF1 et Atrogin-1.

2. Les macrophages favorisent la sécrétion de TWEAK par les cellules cancéreuses Les macrophages favorisent la sécrétion de TWEAK par les cellules cancéreuses du pancréas via la voie de signalisation CCL5/NF-κB. TWEAK active MuRF1, entraînant une atrophie musculaire.

3. CCL2 conduit au recrutement des macrophages Les cellules cancéreuses du pancréas recrutent et reprogramment les macrophages via l’axe CCL2/CCR2, formant une boucle de rétroaction positive qui favorise davantage la sécrétion de TWEAK et l’atrophie musculaire.

4. Rôle de TRAF6 dans l’activation autonome de TWEAK Les macrophages activent l’ubiquitination de type k63 de TRAF6 par la voie de signalisation CCL5, ce qui active la voie de signalisation NF-κB et entraîne la sécrétion de TWEAK.

Conclusion et valeur de l’étude

Cette étude a révélé que les cellules du cancer du pancréas, par interaction avec les macrophages, activent de manière autonome la sécrétion de TWEAK, entraînant une atrophie musculaire. Les résultats montrent que l’épuisement des macrophages et l’inhibition de TWEAK sont des cibles thérapeutiques potentielles pour la cachexie dans le cancer du pancréas. Cette étude approfondit non seulement notre compréhension des mécanismes moléculaires de la cachexie cancéreuse, mais fournit également de nouvelles orientations pour les futures thérapies.

Points forts de l’étude

1. Nouvelle voie de signalisation: L’étude a révélé pour la première fois que CCL5 régule à la hausse la sécrétion de TWEAK via la voie TRAF6/NF-κB, offrant un nouveau mécanisme moléculaire pour la cachexie cancéreuse.

2. Cibles thérapeutiques potentielles: L’épuisement des macrophages et l’inhibition de TWEAK, en tant que cibles thérapeutiques potentielles pour la cachexie dans le cancer du pancréas, possèdent une valeur applicative significative.

3. Validation multi-niveaux des données: Les recherches ont été vérifiées non seulement aux niveaux cellulaire et des modèles murins, mais également par des échantillons cliniques de patients atteints de cancer du pancréas, rendant les résultats plus fiables et largement applicables.