内皮素受容体の拮抗剤選択性の解明：冷凍電子顕微鏡を用いた研究が重要な分子メカニズムを明らかに 学術背景 内皮素（Endothelin, ET）は強力な血管収縮ペプチドであり、心血管機能の調節において重要な役割を果たします。このファミリーにはET-1、ET-2、ET-3が含まれ、これらは内皮素受容体（Endothelin Receptors, ETRs）と結合することで血管の緊張や全体的な心血管の恒常性を調整します。内皮素受容体は主にETAとETBの2つのサブタイプがあり、これらは63％の配列相同性を有するものの、リガンドの親和性や機能において顕著な違いを示します。具体的には、ETAはET-1とET-2に高い親和性を持ち強力な血管収縮を誘導するのに対し、ETBは3つの内皮素アイソフォーム全てに...

早期の医薬品発見に従事する研究者は、およそ10の60乗の可能な分子構造の中から、薬理活性を持つ候補分子を見つけるという大きな課題に直面しています。この問題を解決する1つの有効な方法は、より小さな「フラグメント」分子から始めることで、この戦略はフラグメントベースの医薬品設計(FBDD)と呼ばれています。FBDDプロセスでは、まず計算機を使ってターゲットタンパク質の結合ポケットに結合するフラグメントを選別し、次にそれらのフラグメントを1つの化合物に接続します。フラグメントを接続する際には、フラグメントの幾何学的な構造とタンパク質ポケットの構造を考慮して、高い親和性を持つ潜在的な医薬品分子を設計する必要があります。 この論文では、DiffLinkerという新しいリンカー(linker)分子設計手法...