Un métabolite microbien améliore les effets bénéfiques de l’alimentation restreinte dans le temps sur la MASH en inhibant la voie HIF-2A-céramide

Introduction

Contexte :

La stéatose hépatique associée à des dysfonctionnements métaboliques/hépatite stéatosique associée à des dysfonctionnements métaboliques (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease/Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis, MASLD/MASH) est un problème de santé majeur affectant un quart de la population mondiale. Le MASLD couvre un spectre allant de la simple stéatose hépatique à la MASH plus agressive, caractérisée par une inflammation nécrosante et une fibrose, pouvant évoluer vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Les traitements cliniques actuels se concentrent principalement sur l’arrêt de la progression de la MASLD et la réversion de la MASH existante. Cependant, en raison de la complexité de sa pathologie et du manque d’interventions médicales efficaces, les ajustements alimentaires et du mode de vie restent les principales options de gestion, bien qu’il soit difficile pour les patients de persister dans ces méthodes.

Problème de recherche :

L’alimentation restreinte dans le temps (Time-Restricted Feeding, TRF) est une méthode d’intervention alimentaire efficace prouvée pour réduire le poids, améliorer la résistance à l’insuline et inhiber l’accumulation de graisses hépatiques. Cependant, les mécanismes moléculaires spécifiques de cette méthode restent encore à clarifier. Cette étude vise à explorer les mécanismes potentiels par lesquels la TRF améliore le MASLD/MASH, en se concentrant sur les changements dans le microbiote intestinal et le rôle de ses métabolites dans ce processus.

Connaissances de fond :

La TRF consiste à limiter l’apport alimentaire quotidien à une fenêtre de 4 à 12 heures, une méthode qui, bien qu’elle ne limite pas l’apport calorique, a montré des effets significatifs sur l’amélioration des maladies métaboliques. Le microbiote intestinal joue un rôle clé dans la régulation métabolique de l’hôte, et des études ont montré que la TRF peut partiellement restaurer les fluctuations cycliques du microbiote intestinal causées par un régime riche en graisses, affectant ainsi la fonction métabolique de l’hôte. Cependant, le rôle du microbiote intestinal et de ses métabolites dans l’amélioration du MASLD/MASH par la TRF nécessite une exploration plus approfondie.

Origine de la recherche

Auteurs et institutions :

Les auteurs de cet article sont Yi Zhang, Xuemei Wang, Jun Lin, entre autres, affiliés au troisième hôpital de l’université de Pékin, à l’hôpital sino-japonais de l’amitié, et à l’école de médecine fondamentale de l’université de Pékin. Leur recherche a également été soutenue par la fondation Tencent. Cette étude a été publiée le 6 août 2024 dans la revue « Cell Metabolism ».

Auteurs de correspondance : Wang Guang, Zhang Zhipeng, Wei Fu, Changtao Jiang, Yanli Pang

Date de publication : 6 août 2024

Titre de l’article : A microbial metabolite inhibits the HIF-2A-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time-restricted feeding on MASH.

Détails de la recherche

a) Flux de travail de la recherche

Conception expérimentale :

1. Essai clinique : Les auteurs ont d’abord mené une étude d’intervention clinique de 4 semaines en recrutant 19 patients MASLD, les faisant manger à volonté de 7 h à 17 h (fenêtre de 10 heures) et jeûner le reste du temps. Pendant l’étude, des échantillons de selles et de plasma ont été collectés pour tester des indicateurs représentatifs de la fonction hépatique et des niveaux de lipides sanguins.

2. Expérimentation sur des souris : Des souris mâles C57BL/6J de 8 semaines ont été nourries avec un régime riche en graisses (HFD) et soumises à une alimentation limitée à 10 heures (ZT13 à ZT23) pour simuler la méthode TRF, tout en combinant ou non un traitement antibiotique pour étudier le rôle du microbiote intestinal dans l’intervention TRF. En outre, des analyses de séquençage métagénomique ont été utilisées pour analyser les changements du microbiote intestinal chez les souris TRF et les groupes de contrôle.

3. Expériences de validation fonctionnelle : L’effet de R. torques sur la progression du MASLD a été validé en nourrissant des souris avec un modèle microbien “post-TRF” (ATM) et un modèle ATM sans R. torques. Les auteurs ont également utilisé le séquençage ARN pour analyser le mécanisme de R. torques dans l’amélioration de MASLD.

4. Analyse des métabolites : À l’aide de diverses méthodes expérimentales, y compris la co-immunoprécipitation et la chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS), les auteurs ont analysé l’effet inhibiteur du produit de R. torques, HMP, sur l’axe intestinal HIF-2A-céramide, et ont validé le rôle de R. torques et HMP dans la progression de MASH.

Méthodes et équipements innovants :

Les auteurs ont identifié pour la première fois l’enzyme RTMOR capable de synthétiser HMP dans R. torques et ont effectué des validations d’expression génique et de fonction correspondantes. Ces méthodes novatrices fournissent une base importante pour comprendre le mécanisme par lequel les métabolites microbiens améliorent le MASLD/MASH sous TRF.

b) Principaux résultats

Résultats des essais cliniques :

1. Après l’intervention TRF, une réduction significative des taux plasmatiques d’ALT, d’AST, de GGT et de l’indice de stéatose hépatique (HSI) a été observée chez les participants, ainsi qu’une diminution des niveaux de triglycérides sériques (TG) et une baisse de l’IMC.

2. Le séquençage global des échantillons de selles a révélé que l’intervention TRF augmentait significativement l’abondance de R. torques dans l’ordre des Clostridiales.

Résultats des expérimentations sur les souris :

1. Le groupe de souris TRF a montré des niveaux d’ALT et d’AST inférieurs à ceux du groupe de contrôle, avec une diminution significative du poids corporel, du poids du foie et du ratio foie/poids corporel.

2. Les colorations H&E et oil-red O ont révélé que la TRF améliorait le MASLD induit par HFD, avec une augmentation notable de la diversité du microbiote intestinal chez les souris, et une abondance accrue de R. torques.

3. Le gavage a confirmé que la supplémentation en R. torques soulagait significativement les symptômes du MASLD chez les souris et diminuait les niveaux de TG et TC dans le foie et le plasma.

Résultats des mécanismes de recherche :

1. Les essais de co-immunoprécipitation ont confirmé que le HMP perturbe l’interaction HIF-2A-ARNT, inhibant ainsi la fonction intestinale de HIF-2A.

2. Les expérimentations sur les souris ont montré que R. torques et HMP réduisaient significativement l’expression des gènes en aval associés à HIF2A (comme NEU3, DMT1, FPN) et inhibaient la voie de synthèse des céramides, améliorant ainsi le MASLD.

3. En inhibant l’axe de signalisation HIF-2A-céramide intestinal, le HMP réduisait les niveaux de céramides intestinaux, soulageant ainsi significativement les symptômes du MASLD.

c) Conclusion et valeur de l’étude

Valeur scientifique :

Cette étude révèle pour la première fois le rôle clé du microbiote intestinal et de ses métabolites dans l’amélioration du MASLD/MASH par la TRF, précisant le rôle de R. torques et de son métabolite HMP dans l’inhibition de la voie HIF-2A-céramide intestinale. Les résultats fournissent une nouvelle perspective pour comprendre la régulation par les bactéries symbiotiques intestinales du développement des maladies métaboliques chez l’hôte et suggèrent R. torques et HMP comme potentiels agents probiotiques ou thérapeutiques pour traiter le MASLD/MASH.

Valeur applicative :

Les résultats de cette étude offrent de nouvelles stratégies pour le traitement du MASLD/MASH, en modélisant des régimes de jeûne difficiles à maintenir par la supplémentation en métabolites microbiens comme le HMP, ralentissant ainsi la stéatose hépatique et sa progression. Cela ouvre de nouvelles voies pour le développement de thérapies basées sur les microbes avec de vastes perspectives d’application clinique.

d) Points forts de la recherche

1. Découverte majeure : Identification pour la première fois du rôle clé de R. torques dans l’amélioration du MASLD/MASH par TRF, et découverte que son métabolite HMP agit en inhibant la voie HIF-2A-céramide intestinale.

2. Méthodes innovantes : Identification pour la première fois de l’enzyme RTMOR dans R. torques capable de synthétiser le HMP et validation de son expression génique et de sa fonction.

3. Potentiel d’application : Proposition de R. torques et du HMP comme agents probiotiques ou thérapeutiques pour le traitement du MASLD/MASH, ouvrant de nouvelles voies pour le développement de stratégies thérapeutiques basées sur les microorganismes.