L'inhibition de la tyrosine kinase de Bruton in vivo atténue la maladie hépatique associée à l'alcool en régulant la granulopoïèse médiée par CD84

Contexte de la recherche

L’hépatite alcoolique sévère (ALD) est une forme mortelle de la maladie hépatique alcoolique (AALD), au cours de laquelle le processus de la maladie est généralement accompagné d’une infiltration hépatique de neutrophiles, ce qui affecte de manière significative la gravité. Cependant, les effets spécifiques de l’alcool sur la fonction des neutrophiles restent mal compris. Sur cette base, il est extrêmement important d’identifier des cibles thérapeutiques capables de réduire les lésions hépatiques médiées par les neutrophiles. La protéine kinase de Bruton (BTK) joue un rôle clé dans le développement et la fonction des neutrophiles, mais son rôle dans l’ALD n’a pas encore été élucidé.

Source du papier

Ce papier a été rédigé par Prashanth Thevkar Nagesh, Yeonhee Cho, Yuan Zhuang, Mrigya Babuta et al., du Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. Il a été publié dans la revue Science Translational Medicine le 7 août 2024.

Processus de recherche

Cette étude a utilisé plusieurs méthodes et techniques expérimentales pour clarifier le rôle de BTK dans l’ALD et évaluer le potentiel thérapeutique des inhibiteurs de BTK (BTKIs).

a) Processus de recherche détaillé

1. Expériences initiales : L’analyse du séquençage de l’ARN des neutrophiles circulants de patients atteints d’ALD et de témoins sains a montré une augmentation significative de l’expression et de la phosphorylation de BTK chez les patients atteints d’ALD (P = 0,05).

2. Expériences in vitro : In vitro, des doses physiologiquement pertinentes d’alcool ont rapidement induit la phosphorylation de BTK (pBTK) médiée par TLR4 dans les neutrophiles.

3. Modèles animaux : Dans des modèles précliniques d’ALD, l’utilisation d’un inhibiteur de BTK (Evobrutinib) ou l’ablation spécifique de BTK dans les cellules myéloïdes a réduit les facteurs pro-inflammatoires et les lésions hépatiques médiées par les neutrophiles. De plus, pBTK s’est avéré être un régulateur clé de la granulopoïèse induite par l’alcool et de l’infiltration hépatique des neutrophiles.

4. Expériences in vivo : In vivo, l’inhibition de BTK ou l’ablation spécifique de BTK dans les cellules myéloïdes a réduit la granulopoïèse, les neutrophiles circulants, l’infiltration hépatique des neutrophiles et les lésions hépatiques.

5. Validation supplémentaire : En utilisant la spectrométrie de masse en tandem couplée à la chromatographie liquide (LC-MS/MS), CD84 a été identifié comme une cible kinase de BTK impliquée dans la granulopoïèse. In vitro, CD84 a promu la production d’interleukine-1β (IL-1β) et de facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) induite par l’alcool dans les neutrophiles primaires humains, tandis que le traitement avec un anticorps bloquant anti-CD84 a inhibé cette production de cytokines pro-inflammatoires.

b) Résultats principaux

Chaque étape expérimentale a soutenu le rôle important de BTK dans la pathogenèse de l’ALD. Les analyses détaillées ont montré :

1. Neutrophiles circulants et infiltration hépatique : Une augmentation significative de l’infiltration hépatique des neutrophiles et de la granulopoïèse médullaire a été observée chez les patients atteints d’ALD et les modèles murins.
2. Niveaux de BTK et pBTK : Les niveaux de BTK et pBTK étaient significativement augmentés dans l’ALD et ses modèles.
3. Mécanisme d’action direct : L’exposition aiguë à l’alcool a directement induit la phosphorylation de BTK dans les neutrophiles, via la voie TLR4.
4. Effet thérapeutique de BTKI : Le BTKI (Evobrutinib) a significativement réduit l’infiltration des neutrophiles, l’inflammation et les lésions hépatiques dans des modèles murins d’ALD, soutenant son potentiel thérapeutique.
5. Mécanisme clé de la granulopoïèse : Le rôle central de BTK dans la granulopoïèse médullaire a été confirmé, l’inhibition de la phosphorylation de BTK réduisant de manière significative la granulopoïèse induite par l’alcool.

Conclusion et importance

Par ces expériences, ce papier a mis en évidence le rôle clé de BTK dans l’inflammation médiée par les neutrophiles et les lésions hépatiques associées à l’ALD, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour des interventions thérapeutiques potentielles. L’utilisation de BTKIs pourrait être une stratégie thérapeutique efficace pour l’ALD, leur mécanisme d’inhibition de la phosphorylation de BTK réduisant l’inflammation et les lésions hépatiques médiées par les neutrophiles.

Points forts de la recherche

1. Nouveauté : Cette étude a clarifié pour la première fois le rôle régulateur clé de BTK dans l’ALD.
   
2. Application thérapeutique potentielle : L’utilisation de BTKI (Evobrutinib) a efficacement atténué les lésions hépatiques, fournissant une stratégie thérapeutique potentielle.
3. Étude approfondie du mécanisme : L’identification de CD84 comme cible kinase de BTK a élucidé le mécanisme de la granulopoïèse des neutrophiles.

Autres informations précieuses

L’étude fournit en outre de nombreuses données de validation, notamment des expériences répétées sur des modèles humains et murins, renforçant l’efficacité des BTKIs pour le traitement de l’ALD et leur valeur d’application clinique potentielle. L’utilisation de la spectrométrie de masse en tandem augmente également la profondeur de l’étude et fournira une base solide pour une analyse mécanistique moléculaire plus approfondie.

Non seulement cette étude a révélé le mécanisme d’action de BTK dans l’ALD, mais elle a également fourni une base théorique pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, ayant ainsi une valeur scientifique et clinique importante.