Le potentiel thérapeutique de l’inhibition synergique ciblée de HSP90AB1 et PARP1 dans les cellules cancéreuses de la prostate : Revue des recherches sur le traitement combiné de Celastrol et d’Olaparib

Introduction

Le cancer de la prostate est l’une des tumeurs malignes les plus courantes chez les hommes à travers le monde, avec un taux d’incidence en augmentation ces dernières années, rendant le dépistage précoce et les interventions thérapeutiques cruciaux. Les causes et les manifestations pathologiques du cancer de la prostate sont complexes, impliquant une combinaison de facteurs génétiques, environnementaux et liés au mode de vie. Néanmoins, en dépit des avancées dans le domaine du diagnostic et du traitement, le cancer de la prostate continue de présenter un taux de récidive élevé et un pronostic de survie médiocre, en particulier chez les patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC), où le traitement devient d’autant plus difficile. Bien que les traitements actuels, tels que la thérapie de privation androgénique (ADT), soient généralement efficaces au début, leur efficacité diminue avec l’apparition de résistances. De ce fait, il est devenu primordial de dépasser les limitations des traitements existants et d’explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces.

Dans le cadre des recherches sur les mécanismes génétiques et moléculaires, la protéine de choc thermique 90 (HSP90), et plus précisément son membre HSP90AB1, a été identifiée pour sa contribution fondamentale à l’homéostasie et au repliement des protéines intracellulaires. Elle est sur-exprimée dans divers types de tumeurs solides. En outre, la poly(ADP-ribose) polymérase 1 (PARP1) présente elle aussi une expression élevée dans les cellules cancéreuses de la prostate et, en tant qu’enzyme clé du processus de réparation de l’ADN, son inhibition peut induire l’apoptose des cellules cancéreuses. L’inhibiteur de PARP, Olaparib, a attiré l’attention en raison de ses effets anticancéreux significatifs dans les cellules déficientes en réparation d’ADN, notamment dans les cancers comportant des mutations BRCA. Cependant, un traitement unique peut être limité par des problèmes de résistance, et un traitement combiné ciblé pourrait être une stratégie efficace pour améliorer les résultats thérapeutiques.

Aperçu de la recherche et méthodes

Cette étude, menée par une équipe de recherche de l’Université de Guiyang, de l’Hôpital affilié à l’Université médicale de Zunyi et de l’Institut de technologie de Guizhou, a été publiée en 2024 dans International Cancer Cell. Elle explore les niveaux d’expression de HSP90AB1 et de PARP1 dans le cancer de la prostate et leur impact sur la résistance des cellules, tout en étudiant l’efficacité du traitement combiné de l’inhibiteur de HSP90, Celastrol, et de l’inhibiteur de PARP, Olaparib, notamment en termes de potentiel à inhiber la survie, la migration et la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate. De plus, un modèle de xénogreffe de souris a été construit pour évaluer l’effet antitumoral synergique in vivo des deux médicaments.

Méthodes et processus de recherche

1. Analyse de l’expression génique : Les données d’expression de HSP90AB1 et PARP1 ont été extraites de The Cancer Genome Atlas (TCGA) et analysées via les plateformes R2 et GEPIA pour évaluer leurs niveaux d’expression dans différents types de cancer et spécifiquement dans le carcinome prostatique (PRAD). Les résultats indiquent une expression élevée significative de HSP90AB1 et PARP1 dans les cellules de cancer de la prostate, corrélée avec un faible taux de survie des patients.

2. Expériences sur cellules : Plusieurs lignées cellulaires de cancer de la prostate, y compris RWPE-1, 22RV1, PC3 et DU145, ont été utilisées pour valider, via un Western Blotting et un essai de formation de colonies, la surexpression de HSP90AB1 et PARP1. Pour explorer l’impact de HSP90AB1 sur la sensibilité à l’inhibiteur de PARP, un gène HSP90AB1 a été inhibé par petit ARN en épingle à cheveux (shRNA), révélant que la suppression de HSP90AB1 augmentait sensiblement la sensibilité des cellules à Olaparib.

3. Effet du traitement combiné de Celastrol et d’Olaparib : Des essais de formation de colonies, de cicatrisation, de coloration par EdU et de prolifération cellulaire par CCK-8 ont été mis en œuvre pour évaluer l’impact du traitement combiné de Celastrol et Olaparib sur la prolifération, la migration et la vitalité des cellules cancéreuses de la prostate. Les résultats montrent que le traitement combiné inhibe significativement la capacité de formation de colonies, la vitesse de migration et l’activité proliférative des cellules.

4. Détection des dommages à l’ADN : La méthode par immunofluorescence γH2AX et l’essai de comète alcaline ont permis de détecter les dommages à l’ADN, observant une augmentation significative des marqueurs de cassure double brin après traitement combiné, suggérant que cela accumule des dommages à l’ADN et favorise la mort cellulaire.

5. Analyse des voies de signalisation : Les effets du traitement combiné de Celastrol et Olaparib sur la voie PI3K/AKT ont été étudiés. Les résultats de Western Blot révèlent une réduction significative de la phosphorylation de PI3K et AKT, indiquant une inhibition de cette voie qui pourrait renforcer davantage la sensibilité des cellules cancéreuses au traitement.

6. Modèle de xénogreffe in vivo : L’effet antitumoral du traitement combiné a été validé par un modèle de xénogreffe murine. Les résultats démontrent que par rapport aux groupes recevant un seul médicament, le groupe recevant le traitement combiné a présenté une diminution significative de la taille et du poids des tumeurs, sans toxicité évidente. Ce résultat in vivo soutient le potentiel thérapeutique de la combinaison des deux médicaments.

Analyse des données

Tous les résultats expérimentaux ont été analysés statistiquement à l’aide du logiciel GraphPad Prism. L’analyse t et l’analyse de variance (ANOVA) ont été utilisées pour évaluer la significativité des données, avec une valeur de p inférieure à 0.05 considérée comme statistiquement significative.

Résultats de l’étude et discussion

1. Surexpression de HSP90AB1 et PARP1 : L’étude a découvert que HSP90AB1 et PARP1 sont surexprimés dans les lignées cellulaires de cancer de la prostate et corrélés négativement avec un taux de survie des patients. Cela suggère que ces deux protéines pourraient jouer un rôle clé dans la survie, la migration et la résistance des cellules cancéreuses de la prostate.

2. Renforcement de l’effet d’Olaparib par Celastrol : L’ajout de Celastrol a significativement renforcé l’effet anticancéreux d’Olaparib, comme démontré par la baisse notable de la prolifération, de la migration et de la survie cellulaire. Cette combinaison agit par un renforcement des dommages à l’ADN, réalisant ainsi une inhibition synergique des cellules cancéreuses.

3. Inhibition de la voie de signalisation PI3K/AKT : L’ajout de Celastrol a efficacement réduit l’activité de la voie PI3K/AKT, réduisant ainsi potentiellement la résistance des cellules cancéreuses à Olaparib et améliorant ainsi l’effet du traitement combiné.

4. Validation de l’effet antitumoral in vivo : Dans le modèle de xénogreffe murine, le traitement combiné de Celastrol et d’Olaparib a significativement diminué la croissance tumorale sans provoquer des réactions toxiques notables, démontrant un bon effet antitumoral in vivo.

Conclusion et signification de l’étude

Cette étude révèle l’interaction synergique de HSP90AB1 et PARP1 dans les cellules cancéreuses de la prostate. Le traitement combiné de Celastrol et Olaparib inhibe la prolifération et la survie des cellules cancéreuses par plusieurs voies, montrant particulièrement de puissants effets synergiques dans le renforcement des dommages à l’ADN et l’inhibition de la voie PI3K/AKT. Comparé au traitement unique d’Olaparib, la combinaison montre un effet anticancéreux supérieur. Cette découverte offre une nouvelle stratégie ciblée pour le traitement du cancer de la prostate, en offrant une option supplémentaire pour les cellules cancéreuses résistantes aux traitements uniques.

Points forts de la recherche

• Cette étude est la première à présenter systématiquement le potentiel de thérapie synergique de HSP90AB1 et PARP1 dans le cancer de la prostate.
• Le traitement combiné de Celastrol et Olaparib augmente la sensibilité cellulaire à travers divers mécanismes, inhibant efficacement la croissance tumorale.
• L’inhibition de la voie PI3K/AKT dans le traitement combiné est significative, fournissant une référence importante pour le développement futur de médicaments contre la résistance.

Résumé

L’application combinée de Celastrol et d’Olaparib montre un potentiel significatif dans le traitement du cancer de la prostate. Les résultats de l’étude offrent de nouvelles pistes pour le traitement ciblé du cancer de la prostate, aidant à concevoir de futurs schémas thérapeutiques basés sur HSP90 et PARP1, adressant le problème de résistance des thérapies uniques et améliorant le pronostic clinique des patients atteints de cancer de la prostate.