Le rôle du métabolisme de l’acétyl-CoA dans le maintien de la synchronisation des cellules souches trophoblastiques humaines du placenta

Contexte et objectif de l’étude

Le placenta est un lien métabolique crucial entre la mère et le fœtus pendant la grossesse, et son fonctionnement normal est essentiel pour la santé de la mère et du fœtus. Le placenta forme des cellules trophoblastiques multinucleées synchronisées (syncytiotrophoblastes, STB) grâce à la différenciation continue des cellules souches trophoblastiques humaines (HTSC). Ce processus permet l’échange de substances entre la mère et le fœtus. Bien que des recherches antérieures aient montré que les voies métaboliques, en particulier le métabolisme du glucose, jouent un rôle clé dans la régulation du destin et de la différenciation des cellules souches, les mécanismes métaboliques précis ne sont pas encore complètement compris. Cette étude explore le rôle du métabolisme de l’acétyl-CoA dans la différenciation et la synchronisation des HTSC pour maintenir l’acétylation des histones, afin de dévoiler le mécanisme de régulation du métabolisme des cellules trophoblastiques du placenta sur l’équilibre nutritionnel materno-fœtal.

Source de l’article

Les auteurs de cet article comprennent Xin Yu, Hao Wu, Jiali Su et d’autres chercheurs de l’Institut de Zoologie de l’Académie Chinoise des Sciences, de l’Institut de Recherche en Médecine Régénératrice et de l’Institut de Médecine Régénératrice de Pékin. L’article a été publié dans le numéro du 5 septembre 2024 de « Cell Stem Cell », édité par Elsevier.

Processus de recherche

Conception de l’expérimentation et processus de recherche

L’étude a utilisé des échantillons précoces de placenta humain et des HTSC cultivées in vitro. La recherche a été divisée en plusieurs étapes :

1. Analyse de l’état métabolique : Grâce au séquençage de l’ARN monocellulaire des CTB (cellules trophoblastiques cytotrophoblastes) et des STB du premier trimestre du placenta humain, l’analyse a mis en évidence des changements dans l’expression des enzymes clés du métabolisme du glucose, révélant que les HTSC et les CTB passent progressivement d’un métabolisme de glycolyse hautement actif à un niveau de base au cours du processus de synchronisation.

2. Analyse des protéines et des métabolites : Grâce à l’immunofluorescence et à l’immunohistochimie, l’étude a détecté les niveaux d’expression des enzymes de glycolyse et du cycle de l’acide tricarboxylique dans les CTB et les STB. Les résultats montrent que les enzymes de glycolyse (comme l’hexokinase 2 et la phosphofructokinase) sont significativement plus élevées dans les CTB que dans les STB. L’utilisation de la spectrométrie de masse pour analyser les niveaux de métabolites associés à la glycolyse a confirmé l’état métabolique actif du glucose dans les CTB et l’intensification du métabolisme des acides gras dans les STB.

3. Expérimentations d’inhibition métabolique : Pour étudier l’effet de la glycolyse de base sur la synchronisation des HTSC, l’étude a utilisé le 2-désoxy-D-glucose (2-DG) et le carbonate de cétylidène pour inhiber les étapes clés de la glycolyse et a observé leurs effets sur l’expression des gènes marqueurs de la synchronisation des HTSC. Les résultats montrent que le niveau de glycolyse de base maintenu lors de la différenciation des HTSC est crucial pour la synchronisation, et toute inhibition entraîne une diminution significative de l’expression des gènes marqueurs de la synchronisation.

4. Expérimentations de supplémentation en acétate : En restaurant les niveaux intracellulaires d’acétyl-CoA des HTSC par supplémentation en acétate, l’étude a montré que l’acétate améliore significativement les obstacles à la synchronisation causés par l’inhibition de la glycolyse et rétablit les niveaux d’expression des gènes associés à la synchronisation. Combinés aux données d’acétylation des histones, ces résultats confirment que l’acétyl-CoA joue un rôle clé dans la régulation de l’acétylation des histones H3 et H4.

5. Analyse de séquençage de l’ARN : Les résultats du séquençage de l’ARN montrent que l’inhibition de la glycolyse entraîne une suppression de l’expression des gènes de synchronisation des HTSC, tout en provoquant des réactions inflammatoires et un stress métabolique. La supplémentation en acétate renverse significativement ces anomalies d’expression génique.

6. Analyse de l’acétylation des histones : À l’aide de la technique Cut&Tag, les auteurs ont découvert que l’acétyl-CoA dérivé de la glycolyse maintenait l’acétylation à des sites spécifiques d’histones (tels que H3K9/18/27 et H4K16), cruciale pour la régulation des promoteurs des gènes liés à la synchronisation.

7. Validation in vivo : Utilisant un modèle de xénogreffe HTSC, l’étude a vérifié que les déficiences transitoires de glycolyse changent de manière permanente le potentiel de différenciation des HTSC, augmentent les réactions inflammatoires et peuvent être renversées par une supplémentation brève en acétate.

Nouvelles méthodes et points innovants

Cette étude a introduit la méthode de marquage avec de l’isotope de glucose 13C in vitro pour quantifier les changements dynamiques du métabolisme du glucose au cours de la différenciation des HTSC. En combinant la métabolomique, la transcriptomique et l’analyse de la modification par acétylation des histones, l’étude a révélé le mécanisme régulateur crucial de l’acétyl-CoA pour la différenciation des HTSC. En outre, grâce à un modèle de xénogreffe in vivo, l’étude a vérifié pour la première fois l’impact à long terme des déficiences métaboliques des HTSC sur le développement placentaire.

Résultats de la recherche

1. Rôle du métabolisme du glucose dans la différenciation des HTSC : Les CTB et les HTSC présentent une diminution significative du métabolisme du glucose au cours de la synchronisation, et le niveau de glycolyse de base est crucial pour la synchronisation des HTSC. L’inhibition de la glycolyse par le 2-DG et le carbonate de cétylidène entraîne une diminution significative de l’expression des gènes marqueurs de la synchronisation (comme ERVFRD1, SYN1), indiquant que l’inhibition de la glycolyse empêche la synchronisation des HTSC.

2. Rôle clé de l’acétyl-CoA dans l’acétylation des histones : La supplémentation en acétate restaure les niveaux d’acétyl-CoA et renverse de manière significative la diminution des niveaux d’acétylation des histones causée par l’inhibition de la glycolyse. En particulier, l’état d’acétylation des sites d’histones H3K9, H3K18, H3K27 et H4K16 a un rôle régulateur important sur l’expression des gènes de synchronisation.

3. Lien entre stress métabolique et réactions inflammatoires : L’inhibition de la glycolyse empêche non seulement la synchronisation des HTSC, mais induit également l’expression de gènes de stress métabolique et inflammatoire. La supplémentation en acétate inhibe efficacement ces gènes de stress et d’inflammation, soulignant l’importance de la glycolyse de base pour maintenir la différenciation et la fonction normales des HTSC.

4. Validation in vivo : Les expériences de xénogreffe montrent que même après une inhibition transitoire de la glycolyse, le potentiel de différenciation des HTSC est durablement compromis, se manifestant par une augmentation des réactions inflammatoires et une diminution des STB multinucleées. La supplémentation en acétate peut restaurer de manière significative ces changements.

Conclusions et implications de la recherche

Cette recherche clarifie l’importance cruciale de la glycolyse de base pour la synchronisation des HTSC. L’acétyl-CoA n’est pas seulement un intermédiaire central du métabolisme cellulaire, mais il joue également un rôle régulateur crucial dans le déterminisme cellulaire et la différenciation des HTSC en maintenant l’acétylation des histones. Des niveaux appropriés d’acétyl-CoA sont essentiels pour le développement normal du placenta et l’équilibre nutritionnel materno-fœtal. La compréhension de ce mécanisme fournit une nouvelle base scientifique pour prévenir les maladies liées au placenta (comme l’hypertension gestationnelle, le retard de croissance intra-utérin, etc.).

Points forts et innovations de la recherche

1. Révélation du rôle régulateur métabolique de l’acétyl-CoA : Cette recherche a montré de manière systématique pour la première fois le rôle clé de l’acétyl-CoA dans le processus de synchronisation des HTSC, proposant une double régulation de l’acétyl-CoA dérivé de la glycolyse sur l’acétylation des histones et l’expression génique.

2. Méchanisme de couplage entre métabolisme et modification des histones : L’étude a découvert que l’acétyl-CoA régule le destin des cellules placentaires grâce à l’acétylation de sites spécifiques d’histones (comme H3K9/18/27 et H4K16), offrant une nouvelle perspective pour comprendre le développement et la fonction du placenta par un mécanisme couplé métabolisme-épigénétique.

3. Impact irréversible des déficiences métaboliques prolongées : Pour la première fois dans un modèle in vivo, l’étude a vérifié que l’inhibition transitoire de la glycolyse a un impact permanent sur la différenciation des HTSC, mettant en lumière la vulnérabilité de l’équilibre métabolique des cellules trophoblastiques du placenta et son impact profond sur la santé materno-fœtale.

4. Valeur clinique potentielle de la supplémentation en acétate : La recherche montre qu’une supplémentation en acétate à court terme peut inverser efficacement les obstacles à la synchronisation des HTSC causés par l’inhibition de la glycolyse, proposant de nouvelles voies d’intervention potentielle pour traiter les dysfonctionnements du placenta pendant la grossesse à l’avenir.

Valeur scientifique et appliquée de la recherche

Le mécanisme de programmation métabolique des HTSC révélé par cette étude est crucial pour le développement placentaire et l’équilibre nutritionnel materno-fœtal, fournissant de nouvelles idées pour comprendre le mécanisme des maladies liées au placenta (comme l’hypertension gestationnelle, le retard de croissance intra-utérin, etc.). L’étude suggère un nouveau modèle du rôle du métabolisme de la glycolyse dans le processus de synchronisation placentaire, montrant le rôle central de la régulation métabolique dans le maintien de la fonction placentaire. À l’avenir, des interventions basées sur ce mécanisme pourraient offrir de nouvelles solutions pour prévenir et traiter les insuffisances fonctionnelles du placenta.